Właściwości farmakodynamiczne leku Clofarabine Accord

Klofarabina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, antymetabolitów (kod ATC: L01BB06). Jest to antymetabolit nukleozydu puryn, stosowany w leczeniu nowotworów hematologicznych, szczególnie w przypadkach opornej lub nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u pacjentów pediatrycznych.¹

Mechanizm działania

Aktywność przeciwnowotworowa klofarabiny wynika z trzech głównych mechanizmów działania:²

• Zahamowanie polimerazy DNA α – prowadzi do zatrzymania wydłużania łańcucha DNA oraz zatrzymania syntezy i naprawy DNA³
• Zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej – powoduje obniżenie puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP)⁴
• Przerwanie integralności błony mitochondriów – skutkuje uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych, co prowadzi do zaprogramowanej śmierci komórek (apoptozy), nawet w przypadku limfocytów niedzielących się⁵

Transformacja wewnątrzkomórkowa

Aby klofarabina mogła wywrzeć swoje działanie przeciwnowotworowe, musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych. Wewnątrz komórki, za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych, klofarabina ulega sekwencyjnej fosforylacji do:

• monofosforanu klofarabiny
• difosforanu klofarabiny
• aktywnego koniugatu – klofarabina 5′-trifosforanu

⁶

Specyfika enzymatyczna

Klofarabina wykazuje szereg korzystnych właściwości farmakodynamicznych w porównaniu z innymi lekami z tej samej grupy:

• Wysokie powinowactwo do kinazy deoksycytydynowej – klofarabina charakteryzuje się dużym powinowactwem do tego enzymu fosforylującego, przewyższającym powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny⁷
• Zwiększona oporność na degradację metaboliczną – lek wykazuje większą oporność na rozkład w komórce przez deaminazę adenozynową⁸
• Mniejsza podatność na rozpad fosforolityczny – w porównaniu z innymi substancjami aktywnymi z tej samej klasy⁹
• Wysokie powinowactwo do enzymów docelowych – powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub większe niż powinowactwo trifosforanów deoksyadenozyny¹⁰

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że klofarabina charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, w tym:

• Hamowanie wzrostu komórek nowotworowych¹¹
• Działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych¹²
• Działanie cytotoksyczne wobec komórek litego guza¹³
• Działanie wobec nieaktywnych limfocytów i makrofagów¹⁴

W badaniach in vivo przeprowadzonych na modelach mysich z przeszczepionymi ludzkimi i mysimi nowotworami zaobserwowano, że klofarabina:¹⁵

• Opóźnia wzrost nowotworu
• W niektórych przypadkach powoduje regresję nowotworu

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kryteria oceny odpowiedzi na leczenie

W celu systematycznej oceny odpowiedzi obserwowanych u pacjentów, odtajniony Panel Niezależnego Przeglądu Odpowiedzi (IRRP) określił następujące kategorie odpowiedzi na podstawie definicji przygotowanych przez Grupę Onkologii Dziecięcej:¹⁶

CR – Całkowita remisja

Pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:¹⁷

• Brak blastów we krwi obwodowej lub dowodów występowania choroby pozaszpikowej¹⁸
• Szpik kostny M1 (≤ 5% blastów)¹⁹
• Poprawa liczby płytek w krwi obwodowej (płytki ≥ 100 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l)²⁰

CRp – Całkowita remisja przy braku Całkowitej Poprawy Płytek

Pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria CR z wyjątkiem poprawy liczby płytek do > 100 x 10⁹/l ^{100 x 109/l”>21}

PR – Częściowa remisja

Pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:²²

• Brak blastów we krwi obwodowej²³
• Szpik kostny M2 (≥ 5% i ≤ 25% blastów) i pojawienie się komórek progenitorowych²⁴
• Szpik M1, który nie kwalifikuje się do CR ani do CRp²⁵

Współczynnik ogólnej remisji (OR)

Współczynnik ogólnej remisji obliczany jest według wzoru:²⁶

• (Liczba pacjentów z CR + Liczba pacjentów z CRp) ÷ Liczba pacjentów zakwalifikowanych, którzy otrzymali klofarabinę

Badania kliniczne

Badanie I fazy

Klofarabinę oceniono w otwartym badaniu I fazy bez grupy kontrolnej, z eskalacją dawek, które obejmowało 25 dzieci z nawrotem/oporną białaczką (17 ALL; 8 AML), u których standardowe leczenie nie przyniosło poprawy lub dla których nie istniała inna terapia.²⁷

Protokół dawkowania obejmował:²⁸

• Dawkę początkową: 11,25 mg/m² pc./dobę
• Zwiększanie dawki do: 15, 30, 40, 52 i 70 mg/m² pc./dobę
• Infuzję dożylną przez 5 dni
• Cykle co 2 do 6 tygodni, zależnie od toksyczności i odpowiedzi

Wyniki leczenia u pacjentów z ALL:²⁹

• 9 z 17 pacjentów z ALL otrzymywało leczenie klofarabiną w dawce 52 mg/m²/dobę
• Całkowita remisja (CR) wystąpiła u 2 z 17 pacjentów (12%)
• Częściowa remisja (PR) wystąpiła u 2 z 17 pacjentów (12%)

Podczas tego badania toksyczność ograniczająca dawkę obejmowała:³⁰

• Hiperbilirubinemię
• Podwyższone aktywności aminotransferaz
• Wysypkę grudkowo-plamkową

Powyższe działania niepożądane występowały podczas podawania dawki 70 mg/m² pc./dobę (u 2 pacjentów z ALL).

Badanie II fazy

Przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczące klofarabiny, które miało na celu ocenę współczynnika ogólnej remisji (OR) u pacjentów z nawrotem lub oporną ALL.³¹

Charakterystyka badania:

• Pacjenci w wieku ≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy
• Pacjenci poddani wcześniej licznym terapiom
• Nawrót lub oporna ALL zdefiniowana za pomocą klasyfikacji francusko-amerykańsko-angielskiej
• Dawkowanie: 52 mg/m² pc./dobę (maksymalna tolerowana dawka ustalona w badaniu I fazy) w infuzji dożylnej przez 5 kolejnych dni co 2 do 6 tygodni³²

Kryteria kwalifikacji pacjentów z ALL do badania:³³

• Brak kwalifikacji do bardziej intensywnego leczenia
• Wystąpienie drugiej lub kolejnej wznowy
• Oporność na leczenie, oznaczająca brak remisji po co najmniej dwóch poprzednio zastosowanych schematach leczenia

Charakterystyka populacji badanej:³⁴

• Przed zakwalifikowaniem do badania 58 z 61 pacjentów (95%) otrzymało od 2 do 4 różnych schematów leczenia indukującego
• 18 z 61 pacjentów (30%) zostało poddanych przynajmniej 1 wcześniejszej transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT)
• Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 12 lat
• W badaniu uczestniczyło 37 pacjentów płci męskiej i 24 płci żeńskiej

Wyniki badania II fazy

Podanie klofarabiny spowodowało gwałtowne i szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej u 31 z 33 pacjentów (94%), u których bezwzględną liczbę blastów określono na początku badania.³⁵

U 12 pacjentów, którzy uzyskali ogólną remisję (CR + CRp), mediana czasu przeżycia wynosiła 69,5 tygodnia w granicznym dniu zbierania danych.³⁶

Odpowiedź na leczenie odnotowano u pacjentów z różnymi immunofenotypami ALL, w tym z komórkami pre-B i komórkami T.³⁷

Pomimo że odsetek transplantacji nie stanowił punktu końcowego badania, 10 z 61 pacjentów (16%) otrzymało HSCT po leczeniu klofarabiną:³⁸

• 3 pacjentów po uzyskaniu CR
• 2 pacjentów po CRp
• 3 pacjentów po PR
• 1 pacjent, u którego uznano brak poprawy w związku z leczeniem według IRRP
• 1 pacjent, którego uznano za niekwalifikującego się do oceny według IRRP

Okresy trwania odpowiedzi są trudne do interpretacji u pacjentów, którzy otrzymali HSCT.³⁹

Szczegółowe wyniki skuteczności

Poniżej przedstawiono wyniki skuteczności z badania głównego u pacjentów (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy) z nawrotami lub oporną na leczenie ALL po podaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych cykli leczenia:⁴⁰

*ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia.
** Dane od pacjentów żyjących z remisją podczas ostatniej obserwacji ocenianych w danym punkcie czasu analizy.⁴¹

Indywidualne okresy remisji i dane dotyczące przeżywalności

Poniżej przedstawiono indywidualny okres remisji i dane dotyczące przeżywalności pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję bez pełnej normalizacji płytek (CRp):⁴²

* Długość okresu remisji ustalana w chwili otrzymania przeszczepu.
** Pacjent otrzymał przeszczep po zakończeniu leczenia alternatywnego.
*** Pacjent otrzymał przeszczep po wznowie choroby.⁴³

Zatwierdzenie leku

Referencyjny produkt leczniczy zawierający klofarabinę został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej referencyjnego produktu leczniczego.⁴⁴

Europejska Agencja Leków dokona raz w roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, Charakterystyka Produktu Leczniczego zostanie zaktualizowana zgodnie z ChPL referencyjnego produktu leczniczego.⁴⁵