Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Clofarabine Accord

Clofarabine Accord jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane. Stosowanie tego produktu leczniczego wymaga zachowania szeregu środków ostrożności oraz regularnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych u pacjentów poddanych terapii.¹

Parametry wymagające ścisłego monitorowania

U pacjentów otrzymujących leczenie klofarabiną należy regularnie monitorować następujące parametry:²

• Pełna morfologia krwi i liczba płytek – badania należy wykonywać regularnie, szczególnie często u pacjentów, u których wystąpiła cytopenia³
• Czynność nerek i wątroby – monitorowanie powinno odbywać się przed rozpoczęciem leczenia, podczas aktywnej terapii oraz po jej zakończeniu; w przypadku znaczącego zwiększenia stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny konieczne jest natychmiastowe odstawienie klofarabiny⁴
• Parametry układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała – wymagają monitorowania podczas leczenia oraz bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Supresja szpiku kostnego jest spodziewanym działaniem niepożądanym terapii klofarabiną. Jest ona zwykle odwracalna i przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów obserwowano ciężką supresję szpiku kostnego prowadzącą do neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości. Raportowano występowanie przypadków krwotoku, w tym o charakterze śmiertelnym – krwotoku do mózgu, z przewodu pokarmowego oraz płuc, związanych głównie z małopłytkowością.⁶

Na początku leczenia u większości pacjentów stwierdza się pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Należy pamiętać, że pacjenci z zaburzeniami odporności oraz długotrwałą neutropenią będącą następstwem leczenia klofarabiną są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężkiej posocznicy, która może prowadzić do zgonu. Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zakażeń i w razie ich stwierdzenia, bezzwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia.⁷

W trakcie leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia okrężnicy neutropenicznego, zapalenia wywołanego przez C. difficile oraz zapalenia kątnicy. Powikłania te występują częściej w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia oraz w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii. Zapalenie jelit może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica, mogących zakończyć się zgonem. Z tego względu niezbędne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zapalenia jelit.⁸

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas leczenia klofarabiną raportowano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo przy podejrzeniu SJS lub TEN, należy natychmiast przerwać podawanie klofarabiny.⁹

Zespół rozpadu guza i uwalnianie cytokin

Podanie klofarabiny powoduje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej, co może prowadzić do zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin. U pacjentów leczonych klofarabiną należy monitorować objawy tych stanów, które mogą obejmować: szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie i obrzęk płuc. Stany te mogą przekształcić się w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek lub prowadzić do zaburzenia czynności narządów.¹⁰

W celu zapobiegania lub zmniejszenia skutków zespołu rozpadu guza i innych powikłań zaleca się:¹¹

• Rozważenie profilaktycznego podawania allopurynolu w przypadku przewidywanej hiperurykemii związanej z rozpadem guza
• Stosowanie nawodnienia dożylnego przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną
• Profilaktyczne podawanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon 100 mg/m² od 1. do 3. dnia), co może zapobiegać objawom SIRS lub zespołu przesiąkania włośniczek¹²

Leczenie klofarabiną należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów SIRS, zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów. Należy wówczas wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające. Leczenie należy również przerwać, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze, niezależnie od jego przyczyny.¹³

Ponowne leczenie klofarabiną można rozważyć po ustabilizowaniu stanu pacjenta i przywróceniu początkowych parametrów czynności narządów, zazwyczaj przy zastosowaniu mniejszej dawki.¹⁴

Ocena odpowiedzi na leczenie

Większość pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną uzyskuje odpowiedź po 1 lub 2 cyklach terapii. Z tego względu lekarz prowadzący powinien dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują poprawy hematologicznej i/lub klinicznej po 2 cyklach.¹⁵

Zaburzenia serca

Pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni podlegać ścisłej obserwacji podczas leczenia klofarabiną.¹⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania klofarabiny u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (definiowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 × GGN dla danego wieku). Należy pamiętać, że klofarabina jest wydalana głównie przez nerki, a dane farmakokinetyczne wskazują na możliwość kumulacji leku u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.¹⁷

Z tego powodu:¹⁸

• Należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek
• Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (RRT)

Podczas terapii klofarabiną należy unikać skojarzonego stosowania produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego, szczególnie w 5-dniowym okresie podawania leku. Dotyczy to takich substancji jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir. Z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego.¹⁹

Obserwowano przypadki niewydolności nerek lub ostrej niewydolności nerek w wyniku zakażenia, posocznicy oraz zespołu rozpadu guza. Pacjentów należy monitorować pod kątem nefrotoksyczności i w razie potrzeby przerwać podawanie klofarabiny.²⁰

Częstość i nasilenie działań niepożądanych, szczególnie zakażeń, zahamowania czynności szpiku i hepatotoksyczności, zwiększa się przy stosowaniu klofarabiny w leczeniu skojarzonym. Z tego powodu pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną wymagają szczególnie uważnego monitorowania.²¹

U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy pouczyć ich o odpowiednim postępowaniu zapobiegającym odwodnieniu. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi objawy takie jak zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Zaleca się rozważenie profilaktycznego stosowania leków przeciwwymiotnych.²²

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 × GGN plus AspAT i AlAT > 5 × GGN). Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny, dlatego:²⁴

Zasady modyfikacji dawkowania i przerwania leczenia

W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 × 10⁹/l) trwającej ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę klofarabiny o 25%.²⁵

Klofarabinę należy odstawić w następujących przypadkach:²⁶

• Trzecie wystąpienie objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC)
• Objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (za wyjątkiem nudności i wymiotów)
• Objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC)

Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności

U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), leczenie klofarabiną (40 mg/m²) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m²) i cyklofosfamidem (440 mg/m²) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności, sugerującym chorobę żylnookluzyjną wątroby.²⁷

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych, odnotowano ciężkie, szkodliwe dla wątroby działania niepożądane w postaci choroby żylno-okluzyjnej (VOD), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Zgłaszano również przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem.²⁸

Większość pacjentów, u których wystąpiły objawy hepatotoksyczności, otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i/lub połączenie leczenia cyklofosfamidem z napromienianiem całego ciała. W badaniach klinicznych klofarabiny fazy 1/2 u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne.²⁹

Długotrwałe stosowanie

Należy mieć na uwadze, że obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż przez 3 cykle leczenia.³⁰

Zawartość sodu

Produkt Clofarabine Accord zawiera 70,77 mg sodu (w postaci 180 mg chlorku sodu) na fiolkę, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 24,77% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej sodu dla osoby dorosłej. Produkt zawiera dużo sodu, co należy szczególnie uwzględnić u pacjentów na diecie ograniczającej spożycie sodu.³¹