Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cinacalcet Aurovitas

Dane przedkliniczne dotyczące cynakalcetu obejmują szereg badań oceniających jego wpływ na rozwój płodu, płodność, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz toksyczność u młodych osobników. Uzyskane wyniki umożliwiają określenie profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem u ludzi.

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach nad teratogennością cynakalcet nie wykazywał działania teratogennego u królików przy dawkach stanowiących 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) wynoszącej 180 mg na dobę (w przeliczeniu na AUC). Podobnie, w badaniach na szczurach nie obserwowano działania teratogennego przy dawkach 4,4 razy większych (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana w HPT u ludzi.¹

Ocena wpływu na płodność nie wykazała negatywnych efektów u samców i samic szczurów przy ekspozycji na dawki stanowiące czterokrotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (180 mg/dobę). Należy jednak zauważyć, że margines bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę byłby w przybliżeniu dwukrotnie mniejszy.²

U ciężarnych samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po zastosowaniu najwyższych dawek. Dodatkowo, stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów u szczurów w przypadkach, gdy u matek występowała ciężka hipokalcemia. Badania na królikach potwierdziły zdolność cynakalcetu do przenikania przez barierę łożyskową.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Wyniki badań przedklinicznych nie wykazały potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w tych badaniach są stosunkowo niewielkie, co wynika z hipokalcemii ograniczającej zakres stosowanych dawek w modelach zwierzęcych.⁴

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach po wielokrotnym podaniu cynakalcetu obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Interesujące jest, że podobnych objawów nie stwierdzono u psów i małp, a także nie zarejestrowano ich w badaniach klinicznych, w których monitorowano występowanie zaćmy. Warto zauważyć, że zaćma u gryzoni może być następstwem hipokalcemii.⁵

Oddziaływanie na transportery i receptory

W badaniach in vitro wykazano, że wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁶

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach ujawniły szereg efektów farmakologicznych związanych z działaniem cynakalcetu. Obserwowano następujące objawy:

• Drżenia wtórne wynikające ze zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmiany masy ciała (zmniejszenie i przyrost)
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne poszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany limfatyczne (ograniczone do klatki piersiowej i przypisywane długotrwałym wymiotom)

Wszystkie wymienione działania obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej (na podstawie wartości AUC) w przybliżeniu równoważnej ekspozycji u pacjentów z wtórną HPT otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną.⁷