Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych produktu leczniczego Cinacalcet Aurovitas

Produkt leczniczy Cinacalcet Aurovitas zawiera substancję czynną cynakalcet, dostępną w trzech mocach: 30 mg, 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych. Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji wpływających na homeostazę wapnia, konkretnie do substancji przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05BX01). Lek ten odgrywa kluczową rolę w terapii zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, szczególnie w przypadkach wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów dializowanych, raka przytarczyc oraz pierwotnej nadczynności przytarczyc.¹

Mechanizm działania cynakalcetu

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, co oznacza, że zwiększa wrażliwość receptorów wapniowych znajdujących się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego na wapń pozakomórkowy. Receptory te odgrywają kluczową rolę w regulacji wydzielania parathormonu (PTH). Poprzez zwiększenie wrażliwości tych receptorów, cynakalcet bezpośrednio zmniejsza stężenie PTH, co wiąże się z jednoczesnym obniżeniem stężenia wapnia w surowicy krwi. Istotnym jest fakt, że zmniejszenie stężenia PTH wykazuje korelację ze stężeniem cynakalcetu w organizmie. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w okresie między kolejnymi dawkami leku.²

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

Wtórna nadczynność przytarczyc u pacjentów dorosłych

Skuteczność kliniczna cynakalcetu została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te objęły grupę 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i niewyrównaną wtórną nadczynnością przytarczyc (HPT). Wyniki badań wykazały, że cynakalcet skutecznie zmniejsza stężenie iPTH (immunoreaktywnego parathormonu), iloczyn Ca × P oraz stężenia wapnia i fosforu w surowicy krwi. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>3}

W badaniach tych zaobserwowano znaczące korzyści kliniczne w porównaniu do grupy otrzymującej placebo:

• 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy (iPTH ≤ 250 pg/ml lub ≤ 26,5 pmol/l) w porównaniu z jedynie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo
• Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem uzyskało ≥ 30% redukcję stężenia iPTH, niezależnie od początkowego stężenia PTH
• Średnie zmniejszenie iloczynu Ca × P oraz stężenia wapnia i fosforu w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%

Co istotne, zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca × P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Skuteczność cynakalcetu była niezależna od początkowego stężenia iPTH lub Ca × P, rodzaju dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz stosowania witaminy D.⁴

Dodatkowo, zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W analizach zbiorczych danych z badań 6- i 12-miesięcznych, analizy Kaplana-Meiera wykazały statystycznie istotnie niższe wskaźniki złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu do grupy kontrolnej.⁵

Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

Badania kliniczne przeprowadzone u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wskazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych. Jednak u tej grupy pacjentów nie określono jednoznacznie skuteczności stosowania, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani punktów docelowych leczenia. Warto zaznaczyć, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem mogą być narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż pacjenci dializowani. Może być to związane z mniejszym początkowym stężeniem wapnia i/lub resztkową czynnością nerek.⁶

Badanie EVOLVE (ocena wpływu terapii cynakalcetem na zdarzenia sercowo-naczyniowe)

Badanie EVOLVE (ang. Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. Celem badania było porównanie cynakalcetu z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu tym nie osiągnięto głównego założonego celu – nie wykazano istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednakże, po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalne korzyści z leczenia.⁷

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dializowanych dzieci i młodzieży ze schyłkową niewydolnością nerek oceniano w trzech badaniach: dwóch randomizowanych kontrolowanych oraz jednym jednoramiennym.⁸

Badanie 1 u dzieci

Pierwsze badanie było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, które objęło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności leczenia (ang. efficacy assessment phase, EAP) i 30-tygodniowy przedłużony okres próbny. Średni początkowy wiek pacjentów wynosił 13 lat, a większość (91%) stosowała sterole witaminy D przed przystąpieniem do badania.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1 było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 9

Średnie początkowe stężenia iPTH wynosiły 757,1 (±440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (±537,9) pg/ml w grupie placebo. Początkowe średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy wynosiło 9,9 (±0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (±0,6) mg/dl w grupie placebo. Maksymalna średnia dawka cynakalcetu stosowana w badaniu wynosiła 1,0 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu w okresie trwania fazy EAP) osiągnęło 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet w porównaniu z 19,0% w grupie placebo (p=0,02). Podczas fazy EAP średnie stężenie wapnia w surowicy mieściło się w zakresie prawidłowym dla grupy leczonej cynakalcetem. Warto podkreślić, że badanie zakończono wcześniej z powodu zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu.¹¹

Badanie 2 u dzieci

Drugie badanie miało charakter otwarty i objęło 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej cynakalcet wraz ze standardową opieką (ang. standard of care, SOC, n=27) lub tylko SOC (n=28). W początkowej fazie badania większość pacjentów (75%) przyjmowała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2 było otwartym badaniem, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 12

Początkowe średnie stężenia iPTH wynosiły 946 (±635) pg/ml dla grupy cynakalcet+SOC i 1228 (±732) pg/ml dla grupy SOC. Początkowe średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy wynosiło 9,8 (±0,6) mg/dl w obu grupach. Co najmniej jedną dawkę cynakalcetu otrzymało 25 pacjentów, a średnia maksymalna dawka leku wynosiła 0,55 mg/kg/dobę.¹³

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu podczas fazy EAP, w tygodniach od 17 do 20). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥30% od wartości początkowej uzyskało 22% pacjentów w grupie cynakalcet+SOC i 32% pacjentów w grupie SOC.¹⁴

Badanie 3 u dzieci

Trzecie badanie było 26-tygodniowym, otwartym, jednoramiennym badaniem bezpieczeństwa cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające skorygowany odstęp QT. Początkowa typowa średnia sucha masa ciała pacjentów wynosiła 12 kg, a dawka początkowa cynakalcetu ustalona została na poziomie 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) w fazie początkowej badania otrzymywała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 było 26-tygodniowym, otwartym, jednoramiennym badaniem bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 15

W badaniu 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12-tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie stwierdzono skorygowanego stężenia wapnia w surowicy <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U 71% (12 z 17) uczestniczących w badaniu pacjentów stężenie iPTH w stosunku do wartości wyjściowej zmniejszyło się o ≥30%.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12 tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie skorygowano stężenia wapnia w surowicy 16

Skuteczność kliniczna w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badanie w raku przytarczyc i pierwotnej HPT z ciężką hiperkalcemią

Przeprowadzono badanie, w którym 46 pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat. Średni czas stosowania leku wynosił 328 dni u pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Wyniki badania wykazały, że:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)
• U 18 z 29 (62%) pacjentów z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 (88%) pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l)

Powyższe wyniki wskazują na wysoką skuteczność cynakalcetu w kontroli hiperkalcemii u pacjentów z rakiem przytarczyc i pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których nie można było wykonać paratyreoidektomii.¹⁸

Badanie w pierwotnej HPT z łagodną hiperkalcemią

Przeprowadzono również 28-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy wynosiło >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l). Pacjenci ci spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii, jednak nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>19}

Wyniki badania wykazały znacząco wyższy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, którzy osiągnęli:

• Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l): 75,8% vs 0%
• Zmniejszenie o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy: 84,8% vs 5,9%

Wyniki te potwierdzają skuteczność cynakalcetu jako alternatywnej opcji terapeutycznej dla pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których paratyreoidektomia nie jest możliwa.²⁰