Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

W niniejszej sekcji przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych cynakalcetu – substancji czynnej produktu leczniczego Cinacalcet Aurovitas. Dane farmakokinetyczne mają istotne znaczenie dla zrozumienia procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku oraz stanowią podstawę do racjonalnego dawkowania i monitorowania terapii.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 2 do 6 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej u pacjentów na czczo wynosi około 20-25%, co wskazuje na ograniczone wchłanianie leku w warunkach braku pokarmu.²

Obecność pokarmu znacząco wpływa na wchłanianie cynakalcetu, zwiększając jego biodostępność o 50-80%. Co istotne klinicznie, wpływ ten jest niezależny od zawartości tłuszczu w posiłku. Stężenie cynakalcetu w osoczu wzrasta w podobnym stopniu bez względu na profil lipidowy przyjmowanego pokarmu.³

Przy zastosowaniu dawek przekraczających 200 mg obserwuje się wysycenie procesu wchłaniania, co prawdopodobnie wynika z niskiej rozpuszczalności cynakalcetu.⁴

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co świadczy o znacznym stopniu dystrybucji substancji w organizmie. Substancja w bardzo wysokim stopniu (97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast jej dystrybucja do krwinek czerwonych jest minimalna.⁵

Po wchłonięciu do krwiobiegu, stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Profil eliminacji charakteryzuje się początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin.⁶

Stan równowagi stężenia cynakalcetu w osoczu osiągany jest po 7 dniach regularnego stosowania leku, przy czym obserwuje się minimalną kumulację substancji. Warto podkreślić, że właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu nie zmieniają się w czasie trwania terapii.⁷

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem wielu enzymów cytochromu P450. Główną rolę w procesie biotransformacji odgrywają izoenzymy CYP3A4 oraz CYP1A2, przy czym kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 nie zostało jednoznacznie określone. Metabolity cynakalcetu obecne w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁸

Wyniki badań in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych klinicznie, w tym CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto, cynakalcet nie wykazuje właściwości indukujących w stosunku do CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁹

Eliminacja

W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo cynakalcetu w dawce 75 mg podawanego zdrowym ochotnikom wykazano, że lek podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Eliminacja metabolitów zachodzi przede wszystkim przez nerki. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykrywano w moczu, a 15% w kale.¹⁰

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu charakteryzuje się liniowością w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę. W tym przedziale dawkowania wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Efekt farmakodynamiczny cynakalcetu, wyrażony spadkiem stężenia parathormonu (PTH), obserwuje się wkrótce po podaniu leku. Stężenie PTH zmniejsza się do wartości minimalnej (nadir) po 2-6 godzinach od przyjęcia cynakalcetu, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax). Wraz ze spadkiem stężenia cynakalcetu w osoczu, stężenie PTH stopniowo wzrasta, osiągając plateau do 12 godzin po podaniu. Następnie utrzymuje się względnie stały poziom obniżenia stężenia PTH do końca dobowego okresu dawkowania.¹²

W badaniach klinicznych cynakalcetu pomiary stężenia PTH wykonywano pod koniec przerwy między dawkami, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników monitorowania skuteczności terapii.¹³

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę cynakalcetu

Wiek

Wiek pacjenta nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę cynakalcetu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie na podstawie wieku.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników. Wynika to z faktu, że cynakalcet metabolizowany jest głównie w wątrobie, a eliminacja nerkowa samego leku jest minimalna.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzeń czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu¹⁶
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC jest około 2-krotnie większa¹⁷
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC jest około 4-krotnie większa¹⁸

Okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i o 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Mimo tych zmian w farmakokinetyce, zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza.¹⁹

Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki w oparciu o parametry bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczne wprowadzanie dodatkowych modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być niższy niż u mężczyzn, co potencjalnie może prowadzić do wyższych stężeń leku w osoczu. Jednak z uwagi na indywidualne dostosowywanie dawki dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na płeć.²¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu zbadano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie. Po podaniu doustnym pojedynczej i wielokrotnej dawki dobowej cynakalcetu, stężenia leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po znormalizowaniu względem dawki i masy ciała) były porównywalne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.²²

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu cech demograficznych takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała czy masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.²³

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu, zwiększając jego klirens w porównaniu do osób niepalących. Efekt ten najprawdopodobniej wynika z indukcji metabolizmu cynakalcetu za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2. W przypadku rozpoczęcia lub zaprzestania palenia przez pacjenta w trakcie terapii, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.²⁴