Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Kaspofungina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Caspofungin Zentiva, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwgrzybiczego z uwzględnieniem najważniejszych parametrów farmakokinetycznych.¹

Dystrybucja kaspofunginy

Kaspofungina charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z albuminami osocza. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg fazy alfa i beta jej eliminacji. Maksymalna dystrybucja leku do tkanek następuje po 1,5 do 2 dniach od podania, kiedy około 92% dawki przenika do tkanek. Co istotne, prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. W konsekwencji eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji, co uniemożliwia precyzyjne obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.²

Metabolizm kaspofunginy

Proces metabolizmu kaspofunginy rozpoczyna się od samoistnego rozpadu do związku z otwartym pierścieniem. Dalsze przemiany metaboliczne obejmują hydrolizę peptydu i N-acetylację. Dwa związki pośrednie, które powstają podczas rozpadu kaspofunginy do struktury z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza, tworząc niewielką ilość nieodwracalnych połączeń z tymi białkami.

Istotną cechą kaspofunginy jest jej ograniczony wpływ na układ enzymatyczny cytochromu P450. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. Ponadto, w badaniach klinicznych udowodniono, że kaspofungina nie indukowała ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.³

Eliminacja kaspofunginy

Eliminacja kaspofunginy z osocza przebiega powoli, z klirensem wynoszącym 10-12 ml/min. Stężenie leku w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejsza się wielofazowo:

• Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa
• Następnie występuje faza beta z okresem półtrwania wynoszącym od 9 do 11 godzin
• Dodatkowa faza gamma charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin

Głównym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W początkowych 30 godzinach po podaniu wydalanie i biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Eliminacja przebiega powoli, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi od 12 do 15 dni. Jedynie niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki).⁴

Farmakokinetyka kaspofunginy charakteryzuje się umiarkowaną nieliniowością. Wraz ze zwiększaniem dawki obserwuje się narastanie kumulacji leku, a czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od dawki.⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą wykazała istotny wpływ masy ciała na właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek u pacjenta o masie ciała 80 kg jest o około 23% mniejsza niż u pacjenta o masie ciała 60 kg.⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych kaspofunginy:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona o około 20%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona o około 75%

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących standardowe dawkowanie.⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania kliniczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 70 mg kaspofunginy wykazały, że farmakokinetyka leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) była zbliżona do obserwowanej w grupie kontrolnej. Natomiast umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależność od dializy) zaburzenia czynności nerek powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC).

U pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy w wysokości 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na stężenia kaspofunginy. Dlatego u pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Ponadto kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, co eliminuje potrzebę podawania dawek uzupełniających po hemodializie.<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ płci

Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowania dawkowania.⁹

Osoby w wieku podeszłym

U mężczyzn w wieku podeszłym stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 godz. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. Podobny, nieznaczny wpływ wieku obserwowano również u starszych pacjentów leczonych empirycznie lub z inwazyjną kandydozą w porównaniu do pacjentów młodszych.¹⁰

Wpływ rasy

Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny kaspofunginy został oceniony w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych w poszczególnych grupach wiekowych.

Młodzież (12-17 lat)

U młodzieży w wieku 12-17 lat stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Warto zauważyć, że młodzież stosująca lek w dawce >50 mg na dobę (faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę) wykazywała niższe stężenie kaspofunginy w osoczu w porównaniu do dorosłych przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę.^{50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży).”>12}

Dzieci (2-11 lat)

U dzieci w wieku 2-11 lat przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu wielokrotnych dawek była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę.¹³

Małe dzieci (12-23 miesiące)

U małych dzieci w wieku 12-23 miesięcy przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę.¹⁴

Niemowlęta (3-10 miesięcy)

Ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku 3-10 miesięcy życia jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. i 50 mg na dobę. Natomiast u 6-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h.¹⁵

Noworodki i niemowlęta poniżej 3 miesięcy

U noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu leku w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.

W tej grupie wiekowej obserwowano jednak znaczną zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza.

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U noworodków i niemowląt (16