Właściwości farmakodynamiczne
Caspofungin Zentiva 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku

Kaspofungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnoustrojowo, oznaczonej kodem ATC: J02AX04. Jest półsyntetycznym lipopeptydem z grupy echinokandyn, który wykazuje specyficzny mechanizm działania wobec grzybów, przy zachowaniu bezpieczeństwa dla komórek ssaków.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), który powstaje w procesie syntezy z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Główny mechanizm działania kaspofunginy polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który stanowi istotny składnik ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Co ważne, beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia selektywność działania leku.²

Badania potwierdziły działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida. Eksperymenty przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost i podział komórek.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

Kaspofungina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwgrzybiczej in vitro. Skutecznie działa przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus, w tym:⁴

• Aspergillus fumigatus (N = 75)
• Aspergillus flavus (N = 111)
• Aspergillus niger (N = 31)
• Aspergillus nidulans (N = 8)
• Aspergillus terreus (N = 52)
• Aspergillus candidus (N = 3)

Kaspofungina wykazuje również skuteczność in vitro przeciwko różnym gatunkom z rodzaju Candida, w tym:⁵

• Candida albicans (N = 1032) – najczęściej występujący gatunek w zakażeniach klinicznych
• Candida dubliniensis (N = 100)
• Candida glabrata (N = 151) – gatunek często wykazujący obniżoną wrażliwość na azole
• Candida guilliermondii (N = 67)
• Candida kefyr (N = 62)
• Candida krusei (N = 147) – gatunek naturalnie oporny na flukonazol
• Candida lipolytica (N = 20)
• Candida lusitaniae (N = 80)
• Candida parapsilosis (N = 215)
• Candida rugosa (N = 1)
• Candida tropicalis (N = 258)

Co istotne, kaspofungina wykazuje aktywność wobec izolatów grzybów z mutacjami transportowymi powodującymi oporność na wiele leków, a także wobec izolatów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁶

Metody badania wrażliwości

Badanie wrażliwości grzybów na kaspofunginę przeprowadzono zmodyfikowanymi metodami zgodnie z zaleceniami Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanego wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]): metodą M38-A2 dla gatunków Aspergillus oraz M27-A3 dla gatunków Candida.⁷

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustanowił standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki, jednak nie zatwierdzono wartości granicznych dla kaspofunginy ze względu na znaczną zmienność zakresów wartości MIC kaspofunginy w różnych laboratoriach. Przez ekstrapolację można jednak uznać, że izolaty Candida wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę są również wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, izolaty C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za średnio wrażliwe na kaspofunginę.⁸

Mechanizm oporności

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych kaspofunginą zidentyfikowano izolaty drożdżaków z rodzaju Candida wykazujące zmniejszoną wrażliwość na lek. Obserwowano wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) kaspofunginy przekraczające 2 mg/l, co stanowi czterokrotne do trzydziestokrotnego zwiększenie wartości MIC w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Badania molekularne pozwoliły na zidentyfikowanie mechanizmu oporności, który polega na mutacji w genach FKS1/FKS2. Przypadki takie korelowały ze złymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>9}

W badaniach in vitro zaobserwowano również powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus. W warunkach klinicznych zjawisko to stwierdzano podczas ograniczonego stosowania kaspofunginy u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, choć dokładny mechanizm powstawania oporności nie został w pełni wyjaśniony. Co ważne, przypadki oporności na kaspofunginę wśród różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko, a stopień oporności może być zależny od gatunku lub obszaru geograficznego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

Skuteczność kliniczną kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej kandydozy u dorosłych oceniano w kilku badaniach klinicznych. W podstawowym badaniu porównawczym uczestniczyło 239 pacjentów, u których porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B. Wśród uczestników 24 osoby miały neutropenię. Do najczęstszych diagnoz należały kandydemia (zakażenie krwi) stanowiąca 77% przypadków (186 pacjentów) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, 19 pacjentów). Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.¹¹

W schemacie leczenia kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, poprzedzonej dawką nasycającą 70 mg, natomiast amfoterycynę B podawano w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni).¹²

Odpowiedź na leczenie uznawano za korzystną przy jednoczesnym ustąpieniu objawów i wyeliminowaniu zakażenia Candida potwierdzonego badaniami mikrobiologicznymi. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]), z różnicą 12,7% (95,6% CI, od -0,7 do 26,0).¹³

W podgrupie pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były również porównywalne: 72% (66/92) dla kaspofunginy i 63% (59/94) dla amfoterycyny B, z różnicą 10,0% (95% CI od -4,5 do 24,5). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż kandydemia były bardziej ograniczone. W grupie pacjentów z neutropenią wskaźniki korzystnej odpowiedzi wynosiły 50% (7/14) dla kaspofunginy oraz 40% (4/10) dla amfoterycyny B.¹⁴

W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu dawki nasycającej 70 mg w dniu 1) lub w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu lek był podawany w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego). Z badania wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego, a także pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze, gdyż badanie dotyczyło oceny leczenia pierwszego rzutu. Liczba pacjentów z neutropenią była ograniczona (8 osób).¹⁵

W tym badaniu na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w obu grupach leczenia: 72% (73/102) w grupie otrzymującej kaspofunginę w dawce 50 mg i 78% (74/95) w grupie otrzymującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).¹⁶

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

Ocenę skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej aspergilozy przeprowadzono w otwartym, nieporównawczym badaniu, które objęło 69 dorosłych pacjentów w wieku 18-80 lat. Włączono do niego pacjentów, u których standardowa terapia przeciwgrzybicza okazała się nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – dotyczyło to 84% pacjentów, lub była źle tolerowana – co miało miejsce u 16% pacjentów.¹⁷

U większości uczestników badania występowały również choroby podstawowe, takie jak:¹⁸

• nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• guz lity (N = 3)
• inne stany (N = 10)

Rozpoznanie inwazyjnej aspergilozy oraz ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadzono według ścisłych kryteriów opracowanych przez Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia (zakres od 1 do 162 dni).¹⁹

Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 50% osób (26/52).²⁰

Wyniki analizy według przyczyny włączenia do badania wskazują, że korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie, oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia.²¹

Warto zaznaczyć, że u 5 pacjentów włączonych do badania z powodu oporności na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki tych leków były niższe od zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo tego, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą w tej podgrupie (2/5, 40%) był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (17/48, 35%).²²

Analiza skuteczności leczenia w zależności od lokalizacji zakażenia wykazała, że odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. W podgrupie osób z zakażeniem pozapłucnym korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z potwierdzoną, prawdopodobną lub przypuszczalną infekcją ośrodkowego układu nerwowego.²³

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączką

Do badania klinicznego oceniającego skuteczność kaspofunginy w leczeniu empirycznym włączono 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią. Uczestnicy byli randomizowani do grup otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę (po dawce nasycającej 70 mg) albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę.²⁴

Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów, którzy:<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nieustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo.”>25

• otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego
• mieli neutropenię (<500 komórek/mm³ przez co najmniej 96 godzin)
• cierpieli na gorączkę (>38°C) nieustępującą po co najmniej 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych pozajelitowo

Pacjenci byli leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Osoby z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogły być leczone dłużej. W przypadkach, gdy lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę leku do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).²⁶

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane od 1095 pacjentów. Wykazano porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica: 0,2% (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)].²⁷

Korzystną odpowiedź na leczenie definiowano na podstawie spełnienia 5 kryteriów:²⁸

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie w odniesieniu do zakażeń występujących przy włączaniu do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły 41,7% (5/12) dla kaspofunginy oraz 8,3% (1/12) dla liposomalnego preparatu amfoterycyny B. W przypadku zakażeń grzybami z rodzaju Candida, odpowiednie wskaźniki wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12).²⁹

U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano też dołączające się zakażenia rzadko występującymi drożdżakami i pleśniami, takimi jak:³⁰

• Trichosporon species (1 przypadek)
• Fusarium species (1 przypadek)
• Mucor species (1 przypadek)
• Rhizopus species (1 przypadek)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badań, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych u dorosłych.³¹

Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym działanie kaspofunginy z liposomalną amfoterycyną B w leczeniu empirycznym u dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Kaspofunginę podawano dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki uderzeniowej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę). Liposomalną amfoterycynę B podawano dożylnie w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Stosunek liczebności grup wynosił 2:1 (56 pacjentów otrzymujących kaspofunginę i 26 otrzymujących liposomalną amfoterycynę B). Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.³²

Drugie badanie było prospektywnym, otwartym badaniem nieporównawczym, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Do badania włączono 49 pacjentów, którzy w dniu 1. otrzymali dożylnie kaspofunginę w dawce uderzeniowej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę.³³

Spośród 49 pacjentów, 48 zostało włączonych do analizy MITT. U 37 stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. Na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.³⁴

Przeprowadzono także podwójnie zaślepione, randomizowane (2:1), kontrolowane lekiem porównawczym badanie u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą potwierdzoną posiewem. Porównywano w nim bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnym wlewie dożylnym) z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę). Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zakończono przedterminowo – randomizacji poddano zaledwie 51 osób. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (ang. fungal-free survival, FFS) po upływie 2 tygodni od leczenia wyniósł 71,0% w grupie przyjmującej kaspofunginę oraz 68,8% w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B. Na podstawie tego badania nie było możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt.³⁵