Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karboplatyny

Karboplatyna powinna być stosowana wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach, przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu substancji czynnych o działaniu przeciwnowotworowym. Niezbędne jest zapewnienie łatwego dostępu do wyposażenia diagnostycznego i terapeutycznego umożliwiającego monitorowanie terapii oraz leczenie ewentualnych powikłań. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować morfologię krwi oraz czynność nerek i wątroby. W przypadku zaobserwowania nieprawidłowej depresji szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek lub wątroby, stosowanie produktu leczniczego należy przerwać.¹

Toksyczność hematologiczna

Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia stanowią zaburzenia zależne od dawki i ograniczające dawkowanie karboplatyny. Konieczne jest częste wykonywanie badań morfologii krwi obwodowej podczas terapii, a w przypadku wystąpienia objawów toksycznych badania należy kontynuować do ich ustąpienia. Średnio nadir występuje w 21. dniu u pacjentów przyjmujących karboplatynę w monoterapii oraz w 15. dniu u pacjentów przyjmujących lek w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.²

Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia karboplatyną przed upływem 4 tygodni od poprzedniego oraz przed osiągnięciem odpowiednich parametrów hematologicznych:

• liczba neutrofili co najmniej 2000 komórek/mm³
• liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³

W trakcie leczenia może być konieczne zastosowanie transfuzji, a w przypadku kontynuacji terapii zalecane jest zmniejszenie dawki.³

U pacjentów leczonych karboplatyną często występuje narastająca niedokrwistość, która rzadko wymaga transfuzji. Odnotowano przypadki niedokrwistości hemolitycznej z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych, które w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do zgonu.⁴

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka mielosupresji:

• pacjenci wcześniej poddawani terapii (szczególnie cisplatyną)
• pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

W przypadku tych grup pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć dawki początkowe karboplatyny oraz dokładnie monitorować efekty terapii poprzez częste badania morfologii krwi między cyklami leczenia.⁵

Działania mielosupresyjne mogą sumować się addytywnie z działaniami wywołanymi przez jednoczesną chemioterapię. U pacjentów z ciężką i przewlekłą mielosupresją istnieje wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakaźnych, które mogą być śmiertelne. W przypadku wystąpienia takich zdarzeń, należy przerwać dawkowanie karboplatyny i rozważyć modyfikację dawki lub całkowite przerwanie leczenia.⁶

W przypadku leczenia skojarzonego karboplatyną z innymi lekami mielosupresyjnymi, terapię należy starannie zaplanować pod względem dawkowania i czasu podania, aby zminimalizować działania addytywne.⁷

Po kilku latach od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych notowano przypadki ostrej białaczki promielocytowej, zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML).⁸

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym karboplatyny. W przypadku wystąpienia pierwszych oznak mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak:

• gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny z jednoczesną małopłytkowością
• zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• zwiększenie azotu mocznikowego we krwi
• zwiększenie LDH

należy natychmiast przerwać leczenie karboplatyną. Pomimo przerwania terapii, niewydolność nerek może okazać się nieodwracalna, a pacjent może wymagać dializy.⁹

Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych substancji czynnych zawierających platynę, podczas infuzji karboplatyny mogą wystąpić reakcje alergiczne wymagające natychmiastowego przerwania podawania produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego leczenia objawowego. Istotne jest również, że u pacjentów mogą występować reakcje krzyżowe, czasami prowadzące do zgonu, między różnymi związkami platyny.¹⁰

Odnotowano także przypadki reakcji nadwrażliwości prowadzących do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej), który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego.¹¹

Nefrotoksyczność

Częstość występowania i nasilenie nefrotoksyczności mogą się zwiększać u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną. Nie ustalono jednoznacznie, czy odpowiedni schemat nawadniania może zapobiec takim działaniom, jednak w przypadku pojawienia się umiarkowanych zmian w badaniach czynnościowych nerek konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.¹²

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wpływ karboplatyny na układ krwiotwórczy jest bardziej nasilony i utrzymuje się dłużej niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Ze względu na zwiększone ryzyko, leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością.¹³

Neurotoksyczność

Obwodowe objawy neurotoksyczne związane ze stosowaniem karboplatyny zwykle występują często, mają jednak łagodny przebieg i ograniczają się do parestezji i osłabienia głębokich odruchów ścięgnistych. Częstość tych objawów wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 65 lat oraz u osób uprzednio leczonych cisplatyną. W trakcie terapii należy regularnie przeprowadzać kontrole i badania neurologiczne.¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymywali karboplatynę w dawkach większych niż zalecane, obserwowano zaburzenia widzenia, łącznie z utratą wzroku. W takich przypadkach zdolność widzenia zwykle powraca całkowicie lub w znacznym stopniu w ciągu kilku tygodni po zaprzestaniu stosowania zbyt wysokich dawek leku.¹⁵

Wpływ na przewód pokarmowy

Karboplatyna wywołuje wymioty, których częstość występowania i nasilenie można zmniejszyć poprzez:

• premedykację z zastosowaniem leków przeciwwymiotnych
• podanie karboplatyny w ciągłej infuzji trwającej 24 godziny
• podawanie leku poprzez infuzję w dawkach podzielonych przez 5 kolejnych dni zamiast pojedynczej dawki

Szczególnie skutecznymi lekami przeciwwymiotnymi są selektywne inhibitory receptora serotoninergicznego typu 3 (5-HT3) (np. ondansetron) lub podstawione benzamidy (np. metoklopramid). W przypadku pacjentów z wymiotami opornymi na leczenie lub wymiotami o ciężkim przebiegu warto rozważyć zastosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwwymiotnymi.¹⁶

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących karboplatynę w chemioterapii skojarzonej zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Jest to rzadka, ustępująca po przerwaniu leczenia, szybko rozwijająca się choroba neurologiczna, która może manifestować się następującymi objawami:

• napady padaczkowe
• nadciśnienie
• bóle głowy
• splątanie
• utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia
• inne zaburzenia neurologiczne

Diagnoza RPLS powinna być potwierdzona badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (NMR).¹⁷

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Raportowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby) podczas stosowania karboplatyny, a niektóre z nich były śmiertelne. Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które nie wynikają bezpośrednio z przerzutów do wątroby.¹⁸

Zespół rozpadu guza (TLS)

W obserwacjach po wprowadzeniu karboplatyny do obrotu odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS) u pacjentów stosujących karboplatynę zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka TLS, szczególnie osoby ze zwiększoną proliferacją guza i wysoką podatnością na działanie środków cytotoksycznych, wymagają dokładnej obserwacji i zastosowania odpowiednich środków ostrożności.¹⁹

Dawkowanie karboplatyny

Szczególną uwagę należy zwrócić na właściwe dawkowanie karboplatyny u pacjentów z grupy ryzyka niedoszacowania dawki. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów w wieku 40-59 lat, z BMI 20-25, u których wartości szacunkowe GFR obliczane według wzoru Cockrofta-Gaulta mogą być niedokładne. Ponieważ prawidłowe oszacowanie GFR ma kluczowe znaczenie w procesie skutecznego leczenia, w takich przypadkach, o ile to możliwe, zaleca się pomiar GFR przy użyciu standardowych metod (inulina, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, 125I-jotalamat lub joheksol).²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku leczonych karboplatyną w terapii skojarzonej z cyklofosfamidem występuje większe prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej trombocytopenii w porównaniu do młodszych pacjentów. Ze względu na często występującą u osób starszych osłabioną czynność nerek, należy o tym pamiętać podczas ustalania dawki karboplatyny w tej grupie pacjentów.²¹

Inne istotne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia słuchu

Podczas leczenia karboplatyną zgłaszano zaburzenia słuchu. Ototoksyczność może być bardziej nasilona u dzieci. U dzieci i młodzieży raportowano przypadki utraty słuchu o opóźnionym początku, dlatego w tej grupie pacjentów zaleca się długotrwałą kontrolę audiometryczną po zakończeniu leczenia.²²

Szczepienia

Stosowanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek chemioterapii, w tym karboplatyny, może prowadzić do poważnych, a nawet śmiertelnych zakażeń. U pacjentów leczonych karboplatyną należy unikać podawania żywych szczepionek.

Szczepionki martwe lub inaktywowane mogą być stosowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepienia może być ograniczona.²³

Potencjał rakotwórczy

Nie prowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy karboplatyny, jednak raportowano, że związki o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności mogą wykazywać działanie rakotwórcze.²⁴

Antykoncepcja i planowanie ciąży

W trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Mężczyźni powinni również stosować metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, ze względu na możliwe działanie mutagenne karboplatyny i ryzyko uszkodzenia chromosomów w plemnikach.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom planującym posiadanie potomstwa zaleca się konsultację w sprawie możliwości przechowywania nasienia. Kobiety w ciąży powinny bezwzględnie unikać kontaktu z karboplatyną.²⁵

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność karboplatyny u dzieci nie zostały jednoznacznie określone.²⁶