Działania niepożądane
Carbomedac 10 mg/ml

Działania niepożądane leku Carbomedac

Karboplatyna, substancja czynna produktu leczniczego Carbomedac 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, może wywoływać szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Poniższe informacje przedstawiają szczegółową analizę działań niepożądanych tego leku, opracowaną na podstawie danych zgromadzonych od 1893 pacjentów poddanych monoterapii karboplatyną oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych karboplatyny należą zaburzenia hematologiczne (mielosupresja), zaburzenia układu pokarmowego oraz zaburzenia czynności nerek. Bardzo często występują trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia, a także nudności, wymioty i bóle brzucha. Istotnym problemem jest również obniżenie klirensu nerkowego kreatyniny oraz zwiększone stężenie mocznika we krwi.²

Mielosupresja jako działanie toksyczne ograniczające dawkę

Mielosupresja stanowi główne działanie toksyczne karboplatyny ograniczające wielkość dawki. U pacjentów z prawidłowymi początkowymi wynikami może wystąpić trombocytopenia (u 25% pacjentów liczba płytek poniżej 50 000/mm³), neutropenia (u 18% pacjentów liczba granulocytów poniżej 1 000/mm³) oraz leukopenia (u 14% pacjentów liczba białych komórek krwi poniżej 2 000/mm³). Najmniejsza liczba komórek krwi (nadir) występuje średnio w 21. dniu terapii.³

Nasilenie mielosupresji może być wyższe w następujących przypadkach:

• przy łącznym podawaniu karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi⁴
• u pacjentów uprzednio leczonych, szczególnie cisplatyną⁵
• u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek⁶
• u pacjentów o niskim stopniu sprawności⁷
• u pacjentów w wieku powyżej 65 lat⁸

Te zaburzenia hematologiczne, choć zwykle odwracalne, mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zakażenia (u 4% pacjentów) i krwawienia (u 5% pacjentów), które w rzadkich przypadkach (mniej niż 1%) mogą być przyczyną zgonu.⁹

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl występuje u 15% pacjentów z prawidłowymi wynikami początkowymi. Częstość jej występowania wzrasta wraz ze zwiększeniem ekspozycji na działanie karboplatyny.¹⁰

Zaburzenia żołądkowe i jelit

Nudności i wymioty występują u znacznej liczby pacjentów: wymioty u 65% pacjentów (z czego u jednej trzeciej mają ciężki przebieg), a nudności u dodatkowych 15%. Pacjenci uprzednio leczeni, szczególnie cisplatyną, wykazują większą skłonność do występowania tych objawów.¹¹

Objawy te zwykle ustępują w ciągu 24 godzin od podania leku i na ogół poddają się leczeniu przeciwwymiotnemu lub można im całkowicie zapobiec stosując odpowiednie preparaty. Ryzyko wymiotów zwiększa się przy podawaniu karboplatyny w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu emetogennym.¹²

Do innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należą:

• ból brzucha – występuje u 8% pacjentów
• biegunka – występuje u 6% pacjentów
• zaparcia – występują u 6% pacjentów¹³

Zaburzenia neurologiczne

Neuropatia obwodowa, objawiająca się głównie parestezjami i osłabieniem głębokich odruchów ścięgnistych, występuje u 4% pacjentów leczonych karboplatyną. W grupie zwiększonego ryzyka znajdują się pacjenci w wieku powyżej 65 lat, pacjenci uprzednio leczeni cisplatyną oraz przyjmujący karboplatynę przez dłuższy czas.¹⁴

Uprzednio występujące parestezje, szczególnie związane z wcześniejszym leczeniem cisplatyną, mogą utrzymywać się lub nasilać podczas leczenia karboplatyną.¹⁵

Zaburzenia zmysłów, takie jak zaburzenia widzenia i zmiany smaku, pojawiają się u około 1% pacjentów. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego zgłaszane są niezbyt często i zazwyczaj wiążą się z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwwymiotnych.¹⁶

Zaburzenia słuchu

W badaniach audiometrycznych u 15% pacjentów wykazano uszkodzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4 000-8 000 Hz). Kliniczne objawy uszkodzenia słuchu (głównie szumy w uszach) zaobserwowano jedynie u 1% pacjentów.¹⁷

U pacjentów z wcześniejszymi uszkodzeniami narządu słuchu wywołanymi cisplatyną może nastąpić dalsze pogorszenie słuchu podczas terapii karboplatyną.¹⁸

Szczególnie narażone na klinicznie istotną utratę słuchu są dzieci i młodzież, zwłaszcza przy stosowaniu dawek większych niż zalecane w skojarzeniu z innymi lekami ototoksycznymi.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Toksyczne działanie karboplatyny na nerki zwykle nie jest przyczyną ograniczającą wielkość dawki, ani nie wymaga profilaktycznego nawadniania dużymi ilościami płynów czy wymuszonej diurezy, jak ma to miejsce w przypadku cisplatyny.²⁰

Mimo to, u pacjentów mogą wystąpić:

• wzrost stężenia mocznika we krwi lub kreatyniny w surowicy
• zaburzenia czynności nerek objawiające się spadkiem klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min²¹

Ryzyko nefrotoksyczności wzrasta u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku umiarkowanych zmian czynności nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) wymagane jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²²

U 27% pacjentów z początkowym klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub większym następuje jego obniżenie podczas leczenia karboplatyną. Klirens kreatyniny jest najczulszym wskaźnikiem prawidłowości czynności nerek u pacjentów przyjmujących ten lek.²³

Zaburzenia elektrolitowe

Karboplatyna może powodować zmniejszenie stężenia elektrolitów w surowicy:

• sodu – u 29% pacjentów
• potasu – u 20% pacjentów
• wapnia – u 22% pacjentów
• magnezu – u 29% pacjentów²⁴

Straty elektrolitów są zwykle niewielkie i przebiegają bez objawów klinicznych. Szczególnie zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z prawidłowymi wynikami początkowymi obserwowano następujące zaburzenia czynności wątroby:

• zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny – u 5% pacjentów
• zwiększenie stężenia SGOT (AspAT) – u 15% pacjentów
• zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej – u 24% pacjentów²⁶

Zmiany te zwykle mają łagodny przebieg i są odwracalne u około połowy pacjentów. W pojedynczych przypadkach, szczególnie przy stosowaniu bardzo dużych dawek karboplatyny u pacjentów poddawanych autotransplantacji szpiku kostnego, mogą wystąpić znaczne zaburzenia wartości testów wątrobowych.²⁷

Po podaniu dużych dawek karboplatyny notowano przypadki ostrej, nagłej martwicy komórek wątroby.²⁸

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje uczuleniowe na karboplatynę występują u mniej niż 2% pacjentów i obejmują:

• wysypkę skórną
• pokrzywkę
• rumień
• gorączkę bez określonej przyczyny
• świąd²⁹

W ciągu kilku minut od wstrzyknięcia produktu mogą wystąpić poważniejsze reakcje o charakterze anafilaksji, które w rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne:

• obrzęk naczynioruchowy
• obrzęk twarzy
• duszność
• częstoskurcz
• niedociśnienie krwi
• pokrzywka
• wstrząs anafilaktyczny
• skurcz oskrzeli³⁰

Inne działania niepożądane

Inne działania niepożądane związane z terapią karboplatyną to:

• Wtórne nowotwory, w tym ostra białaczka promielocytowa (zgłoszono przypadek po 6 latach od monoterapii karboplatyną i wcześniejszej radioterapii)³¹
• Łysienie
• Gorączka i dreszcze
• Zapalenie błon śluzowych
• Astenia (osłabienie)
• Złe samopoczucie
• Zmiany smaku³²
• Zespół hemolityczno-mocznicowy (w pojedynczych przypadkach)³³
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe (niewydolność serca, zator) i udary mózgu (pojedyncze przypadki)³⁴
• Nadciśnienie tętnicze³⁵

Reakcje w miejscu podania

W miejscu wstrzyknięcia karboplatyny mogą wystąpić następujące reakcje:

• pieczenie
• ból
• zaczerwienienie
• obrzęk
• pokrzywka
• martwica (w połączeniu z wynaczynieniem)³⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane karboplatyny z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość występowania zgodnie z klasyfikacją MedDRA:<sup data-drug="Carbomedac" data-section="Działania niepożądane" title="Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych. Podczas leczenia karboplatyną zaobserwowano i zgłoszono poniższe działania niepożądane z następującymi częstościami występowania: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (37

<sup data-drug="Carbomedac" data-section="Działania niepożądane" title="*śmiertelne u < 1%, śmiertelne zaburzenia sercowo-naczyniowe u 38 Działania niepożądane oznaczone gwiazdką (*) w tabeli oryginalnej charakterystyki produktu leczniczego mogą być śmiertelne u mniej niż 1% pacjentów. W przypadku zaburzeń sercowo-naczyniowych śmiertelność również wynosi mniej niż 1%, włączając niewydolność serca, zator i udar mózgu.

Szczególne uwagi dotyczące monitorowania pacjentów

Ze względu na potencjalnie ciężkie działania niepożądane karboplatyny, pacjenci poddawani tej terapii wymagają regularnego monitorowania parametrów hematologicznych, czynności nerek, czynności wątroby oraz elektrolitów. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka działań niepożądanych:³⁹

• Pacjenci w wieku powyżej 65 lat
• Pacjenci uprzednio leczeni cisplatyną
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci w złym stanie ogólnym
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie inne leki o działaniu mielosupresyjnym, ototoksycznym lub nefrotoksycznym

Zgodnie z wytycznymi, po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.⁴⁰