Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA, sklasyfikowanych pod kodem ATC: C10AA05. Jest to selektywny inhibitor kompetycyjny enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo atorwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co skutkuje nasilonym wychwytem i katabolizmem lipoprotein niskiej gęstości (LDL). W konsekwencji atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL, prowadząc jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL.²

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są uwalniane do osocza, by transportować lipidy do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).³

Wpływ na parametry lipidowe

W badaniach zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna istotnie zmniejsza stężenie lipidów w osoczu pacjentów z różnymi typami dyslipidemii:

• cholesterolu całkowitego (TC) – redukcja o 30-46%
• cholesterolu LDL (LDL-C) – redukcja o 41-61%
• apolipoproteiny B – redukcja o 34-50%
• triglicerydów – redukcja o 14-33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te uzyskiwano u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, również u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B przyczynia się do redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, co zostało udowodnione w badaniach klinicznych.⁵

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Efektywność atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, populacją zwykle niereagującą na leczenie hipolipemizujące, została potwierdzona w badaniach klinicznych. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u tych chorych.⁶

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu otwartym typu „compassionate use” z nieobowiązkowym przedłużeniem o zmiennym czasie trwania, uczestniczyło 335 pacjentów, wśród których zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów odnotowano średnią procentową redukcję stężenia LDL-C wynoszącą 20%. Atorwastatyna była podawana w dawkach nieprzekraczających 80 mg na dobę.⁷

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych badano w randomizowanym badaniu REVERSAL, porównującym atorwastatynę w dawce 80 mg z prawastatyną w dawce 40 mg. W tym wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, wykorzystano ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) wykonaną podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów z chorobą wieńcową.⁸

Wyniki badania REVERSAL wykazały brak progresji miażdżycy w grupie leczonej atorwastatyną (n=253), podczas gdy w grupie otrzymującej prawastatynę (n=249) zaobserwowano progresję zmian miażdżycowych. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) wyniosła -0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i +2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny. Różnica w skuteczności obu leków była statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Stosowanie atorwastatyny prowadziło do znacznie większej redukcji parametrów lipidowych w porównaniu z prawastatyną:

• Stężenie LDL-C zostało zmniejszone do średnio 2,04 ±0,8 mmol/L (78,9 ±30 mg/dl) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±28 mg/dL) w grupie atorwastatyny
• W grupie prawastatyny stężenie LDL-C obniżyło się do średnio 2,85 ±0,7 mmol/L (110 ±26 mg/dL) z wartości wyjściowej 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±26 mg/dL) (p<0,0001)

<sup data-drug="Calipra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej atorwastatynę stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do średnio 2,04 ±0,8 mmol/L (78,9 ±30 mg/dl) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±28 mg/dL), natomiast w grupie otrzymującej prawastatynę stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do średnio 2,85 ±0,7 mmol/L (110 ±26 mg/dL) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±26 mg/dL) (p 10

Atorwastatyna spowodowała również znaczące zmniejszenie innych parametrów lipidowych w porównaniu z prawastatyną:

• średnie stężenie TC zmniejszyło się o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001)
• średnie stężenie TG zmniejszyło się o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009)
• średnie stężenie apolipoproteiny B zmniejszyło się o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001)
• średnie stężenie HDL-C zwiększyło się o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)

<sup data-drug="Calipra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie atorwastatyny prowadziło też do znamiennego zmniejszenia średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: –18,4%, p < 0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: –6,8%, p < 0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: –22,0%, p 11

Ponadto, średnie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) wyniosło 36,4% w grupie leczonej atorwastatyną, podczas gdy w grupie przyjmującej prawastatynę tylko 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Calipra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie zmniejszenie stężenia CRP wyniosło w grupie otrzymującej atorwastatynę 36,4%, a w grupie otrzymującej prawastatynę wynosiło ono 5,2% (p 12

Należy podkreślić, że powyższe wyniki dotyczą dawki 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki atorwastatyny. Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach były porównywalne. W badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na istotniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych pozostaje nieustalone.¹³

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, które objęło 3086 chorych z zawałem mięśnia sercowego bez fali Q lub niestabilną dławicą piersiową. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=1538) lub placebo (n=1548). Terapię rozpoczynano w ostrej fazie po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹⁴

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do wydłużenia czasu do wystąpienia złożonego głównego punktu końcowego obejmującego:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone pomyślną resuscytacją
• dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Wykazano obniżenie ryzyka o 16% (p=0,048), które wynikało głównie z 26% zmniejszenia częstości ponownej hospitalizacji z powodu napadu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W zakresie pozostałych pobocznych punktów końcowych nie odnotowano statystycznie znamiennych różnic (placebo — 22,2%, atorwastatyna — 22,4%).¹⁵

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁶

Zapobieganie chorobom układu krążenia

Wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową zakończoną i niezakończoną zgonem badano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Do badania włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez przebytego zawału mięśnia sercowego, nieleczonych z powodu dławicy piersiowej i ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). U wszystkich uczestników występowały co najmniej 3 z poniższych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:¹⁷

• płeć męska
• wiek ≥55 lat
• palenie tytoniu
• cukrzyca
• choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia
• stosunek TC do HDL-C >6
• choroba naczyń obwodowych
• przerost lewej komory serca
• przebyty incydent mózgowo-naczyniowy
• swoiste zmiany w EKG
• białkomocz/albuminuria

¹⁸

Należy podkreślić, że nie wszyscy pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się wysokim ryzykiem wystąpienia pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Pacjenci otrzymywali leki hipotensyjne (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²⁰

Wyniki badania ASCOT-LLA wykazały następujące względne i bezwzględne zmniejszenia ryzyka dla głównych punktów końcowych:²¹

Dane te opierają się na różnicach w zakresie częstości występowania zdarzeń w okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 3,3 roku.²²

W badaniu nie wykazano znamiennego zmniejszenia śmiertelności całkowitej i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność całkowita: 185 zdarzeń w grupie atorwastatyny i 212 zdarzeń w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych: 74 zdarzenia w grupie atorwastatyny i 82 zdarzenia w grupie placebo, p=0,51).²³

W analizach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystny wpływ atorwastatyny zaobserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet. Może to wynikać z mniejszej częstości występowania badanych zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zdarzeń w grupie atorwastatyny i 30 zdarzeń w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych: 17 zdarzeń w grupie atorwastatyny i 12 zdarzeń w grupie placebo), jednak różnice te nie były statystycznie znamienne.²⁴

Profilaktyka udarów mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów bez choroby wieńcowej w wywiadzie, u których w poprzednich 6 miesiącach wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny mózgu (TIA). Badana populacja składała się w 60% z mężczyzn, pacjenci byli w wieku od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dL (3,4 mmol/L).²⁵

W czasie terapii atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dL (1,9 mmol/L), natomiast w grupie placebo 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku.²⁶

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego obejmującego zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI: 0,75-1,00; p=0,05 lub po skorygowaniu o czynniki wyjściowe HR 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w przypadku atorwastatyny i 8,9% (211/2366) w przypadku placebo.²⁷

W analizie post hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego [9,2% (218/2365) vs 11,6% (274/2366), p=0,01] i zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego [2,3% (55/2365) vs 1,4% (33/2366), p=0,02] w porównaniu z placebo.²⁸

Zaobserwowano zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego w następujących podgrupach pacjentów:²⁹

• Pacjenci z przebytym udarem krwotocznym w wywiadzie: 7/45 w grupie atorwastatyny vs 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57. Ryzyko udaru niedokrwiennego w tej podgrupie było podobne: 3/45 vs 2/48; HR 1,64; 95% CI: 0,27-9,82.
• Pacjenci z zawałem zatokowym w wywiadzie: 20/708 w grupie atorwastatyny vs 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI: 1,71-14,61. Natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone: 79/708 vs 102/701; HR 0,76; 95% CI: 0,57-1,02.

Istnieje możliwość, że wypadkowe ryzyko udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z zawałem zatokowym w wywiadzie, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.³⁰

Śmiertelność całkowita wyniosła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny i 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z udarem krwotocznym w wywiadzie. W podgrupie pacjentów z zawałem zatokowym w wywiadzie śmiertelność całkowita wyniosła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny i 9,1% (64/701) w grupie placebo.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci od 6 do 17 lat

Efektywność i bezpieczeństwo atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w dwóch badaniach klinicznych:³²

W pierwszym z nich, 8-tygodniowym otwartym badaniu, oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję atorwastatyny u 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≤4 mmol/L. Uczestników podzielono na dwie kohorty:³³

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w I stadium dojrzałości płciowej wg skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg skali Tannera

Dawka początkowa atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w kohorcie A (podawanej w postaci tabletek do rozgryzania i żucia) i 10 mg na dobę w kohorcie B (w postaci tabletek). Dawkę można było podwoić, jeżeli po 4 tygodniach leczenia nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/L, a atorwastatyna była dobrze tolerowana.<sup data-drug="Calipra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w kohorcie A (w której atorwastatyna podawana była w postaci tabletek do rozgryzania i żucia) i 10 mg na dobę w kohorcie B (w której atorwastatyna podawana była w postaci tabletek). Dawkę atorwastatyny można było podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni leczenia nie udawało się u pacjenta uzyskać docelowego stężenia LDL-C wynoszącego 34

U wszystkich pacjentów odnotowano znaczące zmniejszenie stężenia LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B już po dwóch tygodniach. U pacjentów, u których podwojono dawkę, zaobserwowano dalsze zmniejszenie wartości tych parametrów już po 2 tygodniach, przy pierwszej ocenie po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie parametrów gospodarki lipidowej było podobne w obu kohortach, niezależnie od stosowanej dawki atorwastatyny. W 8. tygodniu procentowa zmiana stężenia LDL-C wyniosła średnio 40%, a TC – 30% w całym zakresie stosowanych dawek.³⁵

W drugim badaniu, randomizowanym, kontrolowanym placebo przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono do grupy otrzymującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, po czym wszyscy przeszli do fazy przedłużenia badania w warunkach otwartej próby, otrzymując atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³⁶

Atorwastatyna podawana była w dawce 10 mg raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie jej dawka mogła być zwiększona maksymalnie do 20 mg raz na dobę, jeśli stężenie LDL-C przekraczało 3,36 mmol/L. Stosowanie atorwastatyny prowadziło do znamiennego zmniejszenia stężenia TC, LDL-C, TG i Apo B w osoczu podczas 26-tygodniowej fazy leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby.³⁷

W 26-tygodniowej fazie leczenia z zastosowaniem podwójnie ślepej próby średnia wartość stężenia LDL-C wyniosła 3,38 mmol/L (zakres: 1,81-6,26 mmol/L) w grupie otrzymującej atorwastatynę i 5,91 mmol/L (zakres: 3,93-9,96 mmol/L) w grupie otrzymującej placebo.³⁸