Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna zawarta w produkcie leczniczym Calipra wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami i substancjami, co jest związane głównie z jej metabolizmem przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz fakt, że jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy¹.

Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a w konsekwencji zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również podwyższone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami mogącymi indukować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego oraz ezetymib².

Inhibitory aktywności CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie atorwastatyny w organizmie. Do tej grupy leków należą: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną. W przypadku konieczności takiego połączenia, zaleca się rozważenie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 takie jak erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol mogą również powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu erytromycyny ze statynami zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Podobne ryzyko może dotyczyć stosowania amiodaronu i werapamilu z atorwastatyną, gdyż również hamują aktywność CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zaleca się rozważenie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów⁴.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu w różnym stopniu. W przypadku ryfampicyny, ze względu na jej dwojaki mechanizm interakcji (indukcja CYP3A4 i hamowanie aktywności transportera OATP1B1), zaleca się jednoczesne podawanie obu leków. Opóźnione podanie atorwastatyny po ryfampicynie wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest w pełni poznany, dlatego jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności terapii⁵.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny (OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na atorwastatynę. Wpływ hamowania transporterów wątrobowych na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach nie jest w pełni poznany. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny i monitorowanie skuteczności terapii. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie letermowir z cyklosporyną⁶.

Inne klinicznie istotne interakcje

Fibraty i ezetymib: Stosowanie zarówno fibratów (np. gemfibrozyl) jak i ezetymibu w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z atorwastatyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania fibratów z atorwastatyną, należy stosować najniższą skuteczną dawkę atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjentów. W przypadku łączenia atorwastatyny z ezetymibem, również zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne⁷.

Kolestypol: Jednoczesne stosowanie kolestypolu z atorwastatyną powoduje obniżenie stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Interesujące jest, że wpływ na profil lipidowy jest większy podczas terapii skojarzonej tymi lekami niż w przypadku ich oddzielnego stosowania⁸.

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym ze statynami, w tym atorwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących takie połączenie leków odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. Jeżeli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas trwania terapii kwasem fusydowym⁹.

Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji między atorwastatyną a kolchicyną, zaobserwowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu pacjentom atorwastatyny z kolchicyną¹⁰.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny z atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę zaobserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Z tego powodu pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani¹¹.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadzi do zwiększenia stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla pacjentki przyjmującej atorwastatynę¹².

Warfaryna: W badaniu klinicznym u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia czasu protrombinowego (o około 1,7 sekundy) w ciągu pierwszych 4 dni terapii, z normalizacją tego parametru w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż klinicznie istotne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących pochodne kumaryny należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie monitorować ten parametr z odpowiednią częstotliwością w początkowym okresie terapii, aby upewnić się, że nie występują znaczące zmiany jego wartości. Po potwierdzeniu stabilizacji czasu protrombinowego można go kontrolować w standardowych odstępach czasu zalecanych dla pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny. W przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub jej odstawienia należy powtórzyć tę procedurę¹³.

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności. Zarówno atorwastatyna jak i alkohol są metabolizowane głównie w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy cytochromu P450, co teoretycznie mogłoby wpłynąć na metabolizm atorwastatyny.

U pacjentów przyjmujących atorwastatynę zaleca się:

• Ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu, szczególnie u osób z podwyższonym ryzykiem uszkodzenia wątroby
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów, którzy nie są w stanie całkowicie zrezygnować ze spożywania alkoholu
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnie zwiększonym ryzyku działań niepożądanych ze strony wątroby przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu atorwastatyny

Tabela interakcji

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji międzylekowych z atorwastatyną przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany, jednakże należy brać pod uwagę te same interakcje, które opisano dla populacji osób dorosłych oraz uwzględniać ostrzeżenia zamieszczone w charakterystyce produktu leczniczego¹⁴.