Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania hioscyny butylobromku

Hioscyny butylobromek, substancja czynna produktu leczniczego Buscopan Forte, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły obszernych danych na temat jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, potencjału genotoksycznego oraz badań tolerancji miejscowej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że hioscyny butylobromek charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością. Wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym wynosiły:²

• 1000-3000 mg/kg masy ciała u myszy
• 1040-3300 mg/kg masy ciała u szczurów
• 600 mg/kg masy ciała u psów

Przy podaniu dożylnym wartości LD₅₀ były znacznie niższe i wynosiły:³

• 10-23 mg/kg masy ciała u myszy
• 18 mg/kg masy ciała u szczurów

Objawy toksyczności obserwowane podczas badań obejmowały:⁴

• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Zmniejszone napięcie mięśni
• U myszy dodatkowo: drżenie i drgawki
• U psów: rozszerzenie źrenicy (mydriasis), suchość błon śluzowych i tachykardię

W przypadkach śmiertelnych, zgon następował z powodu zatrzymania oddechu w ciągu 24 godzin od podania.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Podanie doustne

W 4-tygodniowym badaniu na szczurach po wielokrotnym podaniu doustnym ustalono poziom NOAEL (ang. no observed adverse effect level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na 500 mg/kg masy ciała.⁶

Przy dawce 2000 mg/kg masy ciała hioscyny butylobromek, poprzez blokowanie zwojów parasympatycznych w rejonie jamy brzusznej, hamował czynność przewodu pokarmowego, co prowadziło do zaparć. W grupie 50 szczurów odnotowano 11 zgonów. Wyniki badań kliniczno-chemicznych i hematologicznych nie wskazywały na występowanie zmian zależnych od dawki.⁷

W dłuższym, 26-tygodniowym badaniu szczury tolerowały dawkę 200 mg/kg masy ciała, natomiast przy wyższych dawkach (250 mg/kg i 1000 mg/kg masy ciała) obserwowano hamowanie czynności przewodu pokarmowego i zgony.⁸

W 39-tygodniowym badaniu z doustnym podawaniem kapsułek u psów, NOAEL ustalono na poziomie 30 mg/kg. Większość obserwowanych klinicznych objawów przy wyższych dawkach (200 mg/kg) można było przypisać działaniu farmakologicznemu hioscyny butylobromku. Nie stwierdzono niekorzystnych zmian w badaniach histopatologicznych.⁹

Podanie dożylne

W 4-tygodniowym badaniu z wielokrotnym podaniem dożylnym u szczurów:¹⁰

• Dawka 1 mg/kg masy ciała była dobrze tolerowana
• Przy dawce 3 mg/kg masy ciała obserwowano drgawki zaraz po podaniu
• Dawka 9 mg/kg masy ciała prowadziła do zgonu z powodu zatrzymania oddechu

U psów, którym przez 5 tygodni podawano hioscyny butylobromek dożylnie w dawkach 2 × 1 mg/kg, 2 × 3 mg/kg i 2 × 9 mg/kg masy ciała, obserwowano:¹¹

• Zależne od dawki rozszerzenie źrenicy (mydriasis) u wszystkich osobników
• Przy dawce 2 × 9 mg/kg masy ciała dodatkowo: ataksję, ślinotok, obniżoną masę ciała i zmniejszone łaknienie

Roztwory były dobrze tolerowane miejscowo.¹²

Podanie domięśniowe

Po wielokrotnym podaniu domięśniowym:¹³

• Dawka 10 mg/kg masy ciała była dobrze tolerowana, jednak w porównaniu z grupą kontrolną znacząco wzrosła liczba uszkodzeń mięśni w miejscu podania
• Przy dawkach 60 mg/kg i 120 mg/kg masy ciała śmiertelność była wysoka, a liczba uszkodzeń w miejscu podania wzrastała wraz z dawką

Potencjał teratogenny i wpływ na rozród

Badania nad wpływem hioscyny butylobromku na rozwój zarodkowo-płodowy wykazały brak działania embriotoksycznego i teratogennego po podaniu:¹⁴

• Do 200 mg/kg masy ciała doustnie w diecie (szczury)
• 200 mg/kg masy ciała doustnie bezpośrednio (króliki)
• 50 mg/kg masy ciała podskórnie (króliki)

Nie stwierdzono również zaburzeń płodności przy dawkach doustnych do 200 mg/kg masy ciała.¹⁵

Badania in vitro wykazały, że hioscyny butylobromek, podobnie jak inne leki kationowe, oddziałuje z transportem choliny w komórkach nabłonkowych łożyska ludzkiego. Jednakże nie stwierdzono przenikania hioscyny butylobromku do kompartmentu płodowego.¹⁶

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej oceniano dawkę 15 mg/kg masy ciała po wielokrotnym podaniu domięśniowym przez 28 dni u psów i małp. Małe ogniska martwicze w miejscu podania zaobserwowano jedynie u psów.¹⁷

Hioscyny butylobromek był dobrze tolerowany w tętnicach i żyłach ucha królika. W badaniach in vitro 2% roztwór do wstrzykiwań zmieszany z krwią ludzką (0,1 ml) nie wykazywał aktywności hemolitycznej.¹⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Hioscyny butylobromek został przebadany pod kątem potencjału mutagennego i klastogennego w następujących testach:¹⁹

• Test Amesa (wynik ujemny)
• Badanie in vitro mutacji genowych komórek ssaków na linii komórkowej V79 (test HPRT) (wynik ujemny)
• Badanie aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach krwi obwodowej (wynik ujemny)

W badaniach in vivo hioscyny butylobromek dał ujemny wynik w teście mikrojądrowym szpiku kostnego u szczura.²⁰

Nie przeprowadzono klasycznych badań rakotwórczości in vivo, jednak hioscyny butylobromek nie wykazywał potencjału rakotwórczego w dwóch 26-tygodniowych badaniach na szczurach przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg masy ciała.²¹