Właściwości farmakodynamiczne
Bulgaplin 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bulgaplin

Pregabalina, substancja czynna leku Bulgaplin, należy do grupy farmakoterapeutycznej gabapentynoidy, stosowanej jako leki przeciwbólowe, oznaczonej kodem ATC: N02BF02. Pod względem chemicznym jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o dokładnej strukturze chemicznej: kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych regulowanych napięciem błonowym w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta jest kluczowa dla wywierania efektów terapeutycznych pregabaliny.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Efektywność pregabaliny została potwierdzona w badaniach klinicznych dotyczących różnych typów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścowej oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania: do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza danych wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się podobnymi profilami skuteczności i bezpieczeństwa.⁴

Istotną obserwacją z badań klinicznych trwających do 12 tygodni było szybkie wystąpienie działania przeciwbólowego – zmniejszenie nasilenia bólu neuropatycznego, zarówno pochodzenia obwodowego jak i ośrodkowego, obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego wykazano znaczącą różnicę między grupą otrzymującą pregabalinę a placebo. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną zaobserwowano redukcję nasilenia bólu o przynajmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo taki efekt wystąpił jedynie u 18% osób. Szczegółowa analiza z uwzględnieniem występowania senności jako działania niepożądanego pokazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę o co najmniej 50% odnotowano u 33% przyjmujących pregabalinę i 18% otrzymujących placebo. Natomiast w grupie pacjentów, u których wystąpiła senność, korzystny efekt terapeutyczny (≥50% redukcji bólu) zaobserwowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i tylko u 16% otrzymujących placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność pregabaliny w ośrodkowym bólu neuropatycznym, wykazano znacznie wyższy odsetek pacjentów z poprawą kliniczną w grupie leczonej aktywnie. Poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50% stwierdzono u 22% pacjentów otrzymujących pregabalinę, w porównaniu do zaledwie 7% pacjentów w grupie placebo.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w leczeniu padaczki jako terapii skojarzonej oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, lek podawano według schematu dawkowania BID lub TID, przy czym nie wykazano istotnych różnic w profilach skuteczności i bezpieczeństwa między tymi schematami.⁸

Ważną obserwacją w aspekcie skuteczności przeciwpadaczkowej pregabaliny było szybkie wystąpienie efektu terapeutycznego – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież z padaczką

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży są ograniczone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n = 65), obserwowane działania niepożądane były podobne do tych występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań z udziałem pacjentów pediatrycznych z padaczką, w tym:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa roczne, otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem 54 i 431 pacjentów pediatrycznych w wieku 3 miesiące-16 lat

Analizy wykazały częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych, u dzieci i młodzieży niż obserwowano to w badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

Szczegółowe wyniki badań u pacjentów pediatrycznych

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych (wiek 4-16 lat) z napadami częściowymi, zastosowano trzy schematy terapeutyczne:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów częściowych w porównaniu z wartościami wyjściowymi, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 w porównaniu z placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 w porównaniu z placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na zależną od dawki skuteczność pregabaliny, przy czym istotność statystyczną osiągnięto tylko dla wyższej dawki.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych pacjentów pediatrycznych (wiek od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujące schematy terapeutyczne:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:

Statystycznie istotne zmniejszenie przekształconej logarytmicznie częstości napadów częściowych wykazano tylko w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo (p = 0,0223). Nie stwierdzono natomiast istotnej poprawy w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo.¹³

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), uczestniczyło 219 badanych w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku 5-16 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z trzech grup otrzymujących jako terapię wspomagającą:

• pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na brak istotnej różnicy między pregabaliną a placebo w leczeniu napadów PGTC w badanej populacji.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Skuteczność pregabaliny w monoterapii oceniano w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania BID. Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Natomiast pod względem profilu bezpieczeństwa i tolerancji oba leki były porównywalne.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została poddana ocenie w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

W badaniach tych zaobserwowano szybkie wystąpienie efektu terapeutycznego – zmniejszenie nasilenia objawów GAD mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A) występowało już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A w porównaniu do wartości wyjściowych zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wynik ten świadczy o istotnej klinicznie skuteczności pregabaliny w leczeniu GAD.¹⁷

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo, jednak objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji terapii. W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa, u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne, które obejmowały:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Wyniki te wskazują, że ryzyko zaburzeń widzenia przy stosowaniu pregabaliny jest niewielkie i porównywalne z placebo w przypadku niektórych parametrów.¹⁸