Właściwości farmakokinetyczne
Bulgaplin 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Bulgaplin dostępnego w postaci kapsułek twardych o różnej zawartości substancji czynnej (25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest zbliżona zarówno u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, jak i u pacjentów z bólem przewlekłym.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu jednej godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, pozostając niezależna od wielkości stosowanej dawki. W przypadku stosowania dawek wielokrotnych stan stacjonarny osiągany jest w czasie 24-48 godzin.²

Jednoczesne podawanie pregabaliny z pokarmem wpływa na szybkość jej wchłaniania, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) o około 2,5 godziny. Warto jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny z posiłkiem nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja pregabaliny

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Ponadto, stwierdzono, że substancja czynna przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic szczurów. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Istotnym aspektem farmakokinetyki pregabaliny jest fakt, że nie wiąże się ona z białkami osocza.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w nieistotnym stopniu. W badaniach z użyciem pregabaliny znakowanej radioaktywnie stwierdzono, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. N-metylowa pochodna pregabaliny, główny metabolit obecny w moczu, stanowiła jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny wykazują prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny.⁶

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów dializowanych wymagane jest dostosowanie dawki pregabaliny.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są niewielkie (<20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i możliwa do określenia na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Z tego względu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Dodatkowo, pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Ze względu na dominującą eliminację nerkową, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w następujących grupach wiekowych:

• od 1 do 23 miesięcy
• od 2 do 6 lat
• od 7 do 11 lat
• od 12 do 16 lat

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹²

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej. Wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, ponieważ u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio:

• od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹⁴

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁵

Warto podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem. Zmniejszenie klirensu pregabaliny jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, co jest typowe dla procesu starzenia. W związku z tym może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek.¹⁷

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁸

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 mL/kg mc./dobę) przedstawia się następująco:

¹⁹