Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bulgaplin 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa pregabaliny, substancji czynnej preparatu Bulgaplin. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań dotyczących potencjalnego działania teratogennego, genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych, pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Badania toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Obserwowane efekty obejmowały: zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję.³

W przypadku młodych szczurów po zastosowaniu dawek terapeutycznych zaobserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN w postaci nadreaktywności i bruksizmu, a także zmiany we wzrastaniu manifestujące się przejściowym zahamowaniem tempa zwiększenia masy ciała.⁴

Wpływ na narząd wzroku

Po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych oceniano również wpływ pregabaliny na rozrodczość i rozwój płodu. Wyniki wskazują, że:

• Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików.⁶
• Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁷
• W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji >2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>8}

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu pregabaliny na płodność wykazały:

• Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą.⁹
• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i objawiał się wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów.¹⁰
• W związku z powyższym, obserwowane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.¹¹

Potencjał genotoksyczny

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała działania genotoksycznego.¹²

Badania dotyczące rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego pregabaliny na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Nie obserwowano występowania guzów u szczurów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹³
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁴
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁵

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka.¹⁶ W obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi.¹⁷ Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów, które wskazywałyby na ryzyko dla ludzi.¹⁸

Toksyczność u młodych szczurów

Badania u młodych szczurów wykazały, że:

• Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych, jakkolwiek młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁹
• Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.²⁰
• U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był widoczny 9 tygodni po ekspozycji.²¹