Właściwości farmakokinetyczne produktu Bufomix Easyhaler

Bufomix Easyhaler to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: budezonid (160 mikrogramów/dawkę) oraz formoterolu fumaran dwuwodny (4,5 mikrogramów/dawkę) w postaci proszku do inhalacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu leczniczego, która jest istotna dla klinicystów w celu optymalnego stosowania leku u pacjentów.¹

Biorównoważność

Badania wykazały, że produkt Bufomix Easyhaler jest biorównoważny z produktem Symbicort Turbuhaler w zakresie całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej oraz ekspozycji drogą płucną. Oznacza to porównywalną dostępność biologiczną substancji czynnych z obu inhalatorów.²

Produkt Symbicort Turbuhaler zawierający stałą dawkę budezonidu i formoterolu wykazał biorównoważność z odpowiednimi produktami prostymi (monoterapia) pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej na obie substancje czynne. Zaobserwowano jedynie niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu złożonego produktu w porównaniu do produktów prostych, jednak różnica ta nie ma wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.³

Podczas badań nie stwierdzono dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem a formoterolem, co jest istotną informacją z klinicznego punktu widzenia.⁴

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników

Porównanie parametrów farmakokinetycznych

Parametry farmakokinetyczne budezonidu i formoterolu są porównywalne zarówno po podaniu ich w postaci produktów prostych, jak i produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku budezonidu zaobserwowano nieznacznie wyższą wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie), bardziej gwałtowne tempo wchłaniania oraz wyższe maksymalne stężenie w osoczu po podaniu produktu złożonego. Maksymalne stężenie formoterolu w osoczu było porównywalne w przypadku obu form podania.⁵

Wchłanianie

Budezonid podawany drogą wziewną jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 30 minutach od inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność stanowi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie się leku w płucach jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy podaniu takiej samej dawki, chociaż stężenia w osoczu nie zostały określone dla tej grupy wiekowej.⁶

Formoterol podawany drogą wziewną również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, ale maksymalne stężenie w osoczu osiąga jeszcze szybciej – w ciągu zaledwie 10 minut od inhalacji. Średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność formoterolu jest nieco wyższa niż budezonidu i wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁷

Dystrybucja i metabolizm

Wiązanie z białkami osocza różni się znacząco między obiema substancjami czynnymi:

• Budezonid wiąże się z białkami osocza w około 90%, co wskazuje na wysokie powinowactwo do białek transportujących⁸
• Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, co wskazuje na umiarkowane powinowactwo⁹

Objętość dystrybucji również różni się między substancjami:

• Budezonid: około 3 l/kg¹⁰
• Formoterol: około 4 l/kg¹¹

Metabolizm budezonidu zachodzi w znacznym stopniu (około 90%) już przy pierwszym przejściu przez wątrobę, prowadząc do powstania metabolitów o niskiej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity, 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, wykazują aktywność stanowiącą mniej niż 1% aktywności macierzystego budezonidu.¹²

Metabolizm formoterolu przebiega głównie poprzez reakcje koniugacji, w wyniku których powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane. Metabolity te są następnie przekształcane w nieaktywne koniugaty.¹³

Badania nie wykazały oznak interakcji metabolicznych ani reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem, co potwierdza bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania obu substancji.¹⁴

Eliminacja

Formoterol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy, po którym następuje eliminacja nerkowa metabolitów. Po inhalacji, od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.¹⁵

Budezonid jest eliminowany poprzez metabolizm, głównie przy udziale enzymu CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub skoniugowanej. W moczu wykrywa się jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym (około 1,2 l/min), jednak jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym jest znacznie krótszy i wynosi 4 godziny.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dobrze poznana. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby ekspozycja na obie substancje czynne może być zwiększona, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.¹⁷

Dzieci

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci nie została w pełni scharakteryzowana. Wiadomo jedynie, że odkładanie się budezonidu w płucach u dzieci w wieku 6-16 lat jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy zastosowaniu takiej samej dawki. Brak jednak danych na temat stężeń osiąganych w osoczu u dzieci.¹⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol wykazuje korelację liniową z podaną dawką w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężenia substancji czynnych w organizmie.¹⁹