Właściwości farmakodynamiczne produktu Bufomix Easyhaler

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler (160 mikrogramów + 4,5 mikrogramów/dawkę inhalacyjną) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, wyłączając leki antycholinergiczne (kod ATC: R03AK07).¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Bufomix Easyhaler zawiera dwie substancje czynne: formoterol i budezonid, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania i wykazują efekt addycyjny w zakresie łagodzenia zaostrzeń astmy. Specyficzne właściwości obu substancji umożliwiają stosowanie tej kombinacji zarówno jako leku podtrzymującego i łagodzącego objawy, jak również wyłącznie jako leku podtrzymującego w terapii astmy.²

Budezonid – charakterystyka farmakologiczna

Budezonid jest glikokortykosteroidem, który po podaniu wziewnym wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Efektem tego działania jest złagodzenie objawów astmy oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby. Ważną zaletą budezonidu podawanego drogą wziewną jest powodowanie mniej ciężkich działań niepożądanych niż w przypadku kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo. Należy zaznaczyć, że dokładny mechanizm odpowiedzialny za przeciwzapalne działanie glikokortykosteroidów nie został w pełni poznany.³

Formoterol – charakterystyka farmakologiczna

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych (β2-mimetykiem), który po podaniu drogą wziewną prowadzi do szybkiego i długotrwałego rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalnym zwężeniem dróg oddechowych. Efekt bronchodylatacyjny zależy od zastosowanej dawki, przy czym początek działania następuje bardzo szybko, bo już w ciągu 1-3 minut od inhalacji. Istotną cechą formoterolu jest długotrwały efekt rozszerzający oskrzela, który po podaniu pojedynczej dawki utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Astma – skuteczność kliniczna

Przeprowadzone badania kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu przynosiło istotne korzyści terapeutyczne. Obserwowano złagodzenie objawów astmy, poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń choroby. W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych stwierdzono, że wpływ kombinacji budezonidu i formoterolu na czynność płuc był porównywalny z efektem osiąganym po podaniu tych substancji oddzielnie, a jednocześnie silniejszy niż obserwowany po zastosowaniu monoterapii budezonidem. We wszystkich grupach terapeutycznych pacjenci stosowali doraźnie krótko działający β2-mimetyk. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano tłumienia działania przeciwastmatycznego w miarę upływu czasu.⁵

Skuteczność kliniczną badano również u dzieci. W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych uczestniczyło 265 dzieci w wieku 6-11 lat, które otrzymywały leczenie podtrzymujące budezonidem i formoterolem w dawce 2 inhalacje (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, stosowane dwa razy na dobę. Dodatkowo, w razie potrzeby, dzieci przyjmowały doraźnie krótko działający β2-mimetyk. W obu badaniach odnotowano poprawę czynności płuc, a leczenie było dobrze tolerowane w porównaniu do zastosowania porównywalnej dawki budezonidu w monoterapii.⁶

Terapia podtrzymująca i łagodząca objawy

Przeprowadzono pięć dużych badań klinicznych metodą podwójnie ślepej próby, które objęły łącznie 12 076 pacjentów z astmą, z czego 4 447 zrandomizowano do grupy otrzymującej terapię podtrzymującą i łagodzącą objawy za pomocą budezonidu i formoterolu. Badania te trwały 6 lub 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania było występowanie u pacjentów objawów astmy pomimo stosowania wziewnych glikokortykosteroidów.⁷

We wszystkich pięciu badaniach wykazano, że terapia podtrzymująca i łagodząca objawy za pomocą budezonidu i formoterolu prowadziła do statystycznie istotnych i klinicznie znaczących redukcji częstości ciężkich zaostrzeń astmy. Przeprowadzono porównania z różnymi schematami leczenia, w tym z budezonidem i formoterolem w większej dawce podtrzymującej z terbutaliną jako lekiem łagodzącym objawy (badanie 735), a także z budezonidem i formoterolem w tej samej dawce podtrzymującej z formoterolem lub terbutaliną jako lekami łagodzącymi objawy (badanie 734).⁸

W badaniu 735 zaobserwowano, że czynność płuc, kontrola objawów i zastosowanie leku łagodzącego objawy były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Z kolei w badaniu 734 odnotowano ograniczenie objawów astmy i zmniejszenie częstości używania leku łagodzącego, a także poprawę czynności płuc w porównaniu do obu leków porównawczych.⁹

Analizując łącznie wyniki pięciu badań klinicznych, stwierdzono, że pacjenci otrzymujący terapię podtrzymującą budezonidem i formoterolem oraz ten sam preparat jako lek łagodzący objawy, nie stosowali inhalacji doraźnych przez średnio 57% dni terapii. Co istotne, nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji na lek w miarę upływu czasu.¹⁰

Wyniki badań klinicznych – zestawienie danych

¹¹

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia okazały się porównywalne u młodzieży i dorosłych, co wykazano w 6 badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te obejmowały 5 wcześniej wspomnianych badań oraz dodatkowe badanie wykorzystujące większą dawkę podtrzymującą (dwie inhalacje 160 + 4,5 mikrograma dwa razy na dobę). Analizy przeprowadzono na łącznej populacji 14 385 pacjentów z astmą, z czego 1847 było w wieku młodzieńczym. Co istotne, liczba pacjentów z grupy młodzieży przyjmujących więcej niż 8 inhalacji w co najmniej jednym dniu w ramach terapii podtrzymującej i doraźnej budezonidem i formoterolem była niewielka, a takie stosowanie leku było zjawiskiem rzadkim.¹²

Przeprowadzono również dwa badania kliniczne u pacjentów zgłaszających się na konsultacje lekarskie z powodu ostrych objawów astmy. Wykazano, że budezonid z formoterolem zapewniał szybkie i skuteczne złagodzenie skurczu oskrzeli, porównywalne z efektem uzyskiwanym po zastosowaniu salbutamolu i formoterolu.¹³

Skuteczność w POChP

Wpływ budezonidu z formoterolem na czynność płuc i częstość zaostrzeń u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oceniano w dwóch 12-miesięcznych badaniach klinicznych. W badaniach tych zaostrzenia definiowano jako konieczność zastosowania cyklu leczenia doustnymi steroidami i/lub antybiotykami lub hospitalizacji. Do badań kwalifikowano pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, u których wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wynosiła poniżej 50% wartości należnej. Mediana wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela przy włączeniu do badania wynosiła 42% wartości należnej.<sup data-drug="Bufomix Easyhaler" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch trwających 12 miesięcy badaniach oceniano wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń choroby (definiowanych jako cykle leczenia doustnymi steroidami i (lub) antybiotykami i (lub) hospitalizacja) u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP. Kryterium włączenia do obu badań była wartość FEV1 14

Wykazano, że średnia liczba zaostrzeń POChP w ciągu roku była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych budezonidem z formoterolem w porównaniu z grupą otrzymującą sam formoterol lub placebo (średnio 1,4 zaostrzenia w grupie budezonid + formoterol w porównaniu z 1,8-1,9 zaostrzenia w grupie placebo lub formoterolu). Ponadto, średnia liczba dni przyjmowania doustnych kortykosteroidów w przeliczeniu na jednego pacjenta podczas 12 miesięcy badania była nieznacznie mniejsza w grupie stosującej budezonid z formoterolem (7-8 dni/pacjenta/rok) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (11-12 dni) i formoterol (9-12 dni).¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne

Biorównoważność

Wykazano, że produkty lecznicze Bufomix Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, zawierające stałą dawkę budezonidu i formoterolu, są biorównoważne zarówno pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej, jak i ekspozycji drogą płucną.¹⁶

Preparat Symbicort Turbuhaler, zawierający stałą dawkę budezonidu i formoterolu, oraz odpowiadające mu produkty proste są biorównoważne pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid i formoterol. Należy jednak zauważyć, że po podaniu leku złożonego w stałej dawce obserwowano nieznacznie większą supresję kortyzolu w porównaniu do produktów prostych. Ta różnica nie ma jednak istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.¹⁷

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono dowodów na interakcje pomiędzy budezonidem i formoterolem. Parametry farmakokinetyczne dla obu substancji były porównywalne niezależnie od tego, czy podawano je w postaci produktów prostych czy produktu złożonego w stałej dawce.¹⁸

Wchłanianie

W przypadku budezonidu podawanego w produkcie złożonym w stałej dawce zaobserwowano nieznacznie wyższą wartość AUC, bardziej gwałtowne tempo wchłaniania oraz wyższe maksymalne stężenie w osoczu w porównaniu do podania produktu prostego. Natomiast maksymalne stężenie formoterolu w osoczu było porównywalne po podaniu produktu złożonego w stałej dawce i produktu prostego.¹⁹

Budezonid podawany drogą wziewną jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 30 minut po inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa stanowi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie budezonidu w płucach jest podobne jak u dorosłych przy zastosowaniu takiej samej dawki, jednak nie określono dokładnie uzyskiwanych stężeń w osoczu.²⁰

Formoterol podawany drogą wziewną również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga już po 10 minutach od inhalacji. W badaniach wykazano, że średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa stanowi około 61% dostarczonej dawki.²¹

Dystrybucja i metabolizm

Budezonid i formoterol różnią się stopniem wiązania z białkami osocza. W przypadku formoterolu wiązanie z białkami osocza wynosi około 50%, natomiast budezonid wiąże się w znacznie większym stopniu – około 90%. Objętość dystrybucji dla formoterolu wynosi około 4 l/kg, a dla budezonidu około 3 l/kg.²²

Formoterol podlega procesom inaktywacji w wyniku reakcji koniugacji. W organizmie powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane, które następnie ulegają przekształceniu do nieaktywnych koniugatów.²³

Budezonid natomiast ulega w znacznym stopniu (około 90%) biotransformacji przy pierwszym przejściu przez wątrobę, w wyniku czego powstają metabolity o niskiej aktywności charakterystycznej dla glikokortykosteroidów. Aktywność głównych metabolitów, takich jak 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu.²⁴

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych ani reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem.²⁵

Eliminacja

Formoterol ulega głównie transformacji drogą metabolizmu wątrobowego, po którym następuje eliminacja przez nerki. Po inhalacji około 8-13% dostarczonej dawki formoterolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym (około 1,4 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.²⁶

Budezonid jest eliminowany przez metabolizm, katalizowany głównie przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu wydalane są z moczem w postaci niezmienionej lub po koniugacji. W moczu wykryto jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym (około 1,2 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.²⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne budezonidu i formoterolu u dzieci oraz pacjentów z niewydolnością nerek nie zostały dokładnie poznane. U pacjentów z chorobami wątroby może występować zwiększona ekspozycja na budezonid i formoterol.²⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol wykazuje liniową korelację z podaną dawką w zakresie dawek terapeutycznych.²⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność obserwowana w badaniach na zwierzętach po jednoczesnym podawaniu budezonidu i formoterolu lub po podaniu tych substancji w monoterapii była związana z nasileniem aktywności farmakologicznej tych związków.³⁰

Badania na zwierzętach wykazały, że kortykosteroidy, w tym budezonid, mogą powodować wady rozwojowe, takie jak rozszczep podniebienia czy wady szkieletu. Jednakże, wyniki tych badań nie wydają się mieć istotnego znaczenia dla ludzi przy stosowaniu dawek zalecanych w praktyce klinicznej.³¹

Z kolei badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję u zwierząt wykazały nieznaczną redukcję płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ponadto, zaobserwowano problemy z implantacją zarodków, a także obniżone przeżycie postnatalne i zmniejszoną urodzeniową masę ciała potomstwa przy ekspozycjach ogólnoustrojowych znacznie przekraczających poziomy uzyskiwane w praktyce klinicznej. Podobnie jak w przypadku budezonidu, wyniki te nie wydają się mieć istotnego znaczenia dla ludzi.³²