Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bortezomibu

Bortezomib, jako lek cytotoksyczny stosowany w leczeniu nowotworów, wymaga szczególnej uwagi podczas jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz niezbędnych środków ostrożności związanych z terapią tym lekiem¹.

Ogólne zalecenia dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z bortezomibem należy zapoznać się z charakterystyką wszystkich produktów leczniczych wchodzących w skład schematu. Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki stosowania talidomidu, gdzie konieczne jest wykluczenie ciąży u pacjentki oraz zalecenie stosowania skutecznych metod antykoncepcji².

Droga podania leku

Droga podania bortezomibu jest ściśle określona i wymaga bezwzględnego przestrzegania. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu dooponowym bortezomibu. Bortezomib medac 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się wyłącznie dożylnie, natomiast Bortezomib medac 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań można podawać dożylnie lub podskórnie. Bezwzględnie zabrania się podawania bortezomibu dooponowo³.

Toksyczność przewodu pokarmowego

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często obserwuje się działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, do których należą: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Zaparcia wymagają szczególnej uwagi, gdyż odnotowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Pacjenci z zaparciami powinni być ściśle monitorowani⁴.

Toksyczność hematologiczna

Terapia bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem toksyczności hematologicznej, obejmującej małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość⁵.

Małopłytkowość

Jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych jest przemijająca małopłytkowość. W badaniach zarówno u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim, jak i u chorych z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych schematem BR-CAP (bortezomib z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem), liczba płytek krwi osiągała wartość minimalną w dniu 11. każdego cyklu terapii, a następnie wracała do normy w kolejnym cyklu⁶.

Nie zaobserwowano kumulacji małopłytkowości. Minimalna liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL⁷.

Nasilenie małopłytkowości korelowało z początkową liczbą płytek krwi u pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim. Gdy wyjściowa liczba płytek była niższa niż 75 000/μl, u 90% z 21 pacjentów w trakcie badania stwierdzono liczbę płytek ≤ 25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl. W przypadku wyjściowej liczby płytek powyżej 75 000/μl, tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek spadła ≤ 25 000/μl⁸.

W badaniu LYM-3002 dotyczącym pacjentów z MCL, częstość występowania małopłytkowości stopnia ≥ 3 była znacząco wyższa w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą R-CHOP (5,8%). Jednocześnie, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP vs 5,0% w grupie R-CHOP), w tym zdarzeń stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 1,7%; R-CHOP: 1,2%). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczenia płytek krwi, w porównaniu z 2,9% w grupie R-CHOP⁹.

Ze względu na ryzyko krwawień, w tym żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, związanych z małopłytkowością, konieczne jest badanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Leczenie należy wstrzymać, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl, a w przypadku schematu z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek wynosi ≤ 30 000/μl¹⁰.

W trakcie leczenia bortezomibem istotne jest regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek krwi. W razie klinicznej potrzeby należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi¹¹.

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwowano przemijającą neutropenię, która ustępowała między cyklami leczenia, bez cech neutropenii kumulacyjnej. Najniższa liczba neutrofili występowała w dniu 11. każdego cyklu i zwykle normalizowała się w kolejnym cyklu¹².

W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie otrzymywało 78% pacjentów w grupie BR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie R-CHOP. Pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, dlatego należy ich uważnie obserwować pod kątem objawów infekcji i niezwłocznie wdrażać odpowiednie leczenie¹³.

Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli leczenia należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników¹⁴.

Infekcje wirusowe

Aktywacja półpaśca

U pacjentów leczonych bortezomibem zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była istotnie wyższa w grupie leczonej schematem bortezomib + melfalan + prednizon (14%) w porównaniu do schematu melfalan + prednizon (4%)¹⁵.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z bortezomibem, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku HBV u pacjentów z grupy ryzyka zakażenia. Pacjentów będących nosicielami HBV oraz pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej¹⁶.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko raportowano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci ci otrzymywali jednocześnie leczenie immunosupresyjne¹⁷.

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, należy regularnie oceniać pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML, pacjenta należy skierować do specjalisty oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML, leczenie bortezomibem musi zostać przerwane¹⁸.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Raportowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z towarzyszącą jej lub nie, neuropatią czuciową¹⁹.

Ryzyko rozwoju neuropatii obwodowej zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a najwyższe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia²⁰.

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem następujących objawów neuropatii:²¹

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• hipoestezja (obniżona wrażliwość na bodźce)
• parestezje (nieprawidłowe odczucia, takie jak mrowienie, drętwienie)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie

W przypadku wystąpienia nowych objawów neuropatii lub pogorszenia istniejących dolegliwości, pacjent powinien zostać poddany badaniu neurologicznemu. Może być konieczna modyfikacja schematu dawkowania²².

Zaleca się wczesną i regularną ocenę objawów neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami, które mogą wywoływać neuropatię (np. talidomid). W takich przypadkach należy rozważyć redukcję dawki lub przerwanie leczenia²³.

Oprócz neuropatii obwodowej, również neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie zależne od pozycji ciała oraz ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit²⁴.

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej padaczki lub drgawek w wywiadzie. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek²⁵.

Niedociśnienie

Leczenie bortezomibem często prowadzi do wystąpienia hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała. Większość obserwowanych działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego²⁶.

U pacjentów, u których występowało niedociśnienie ortostatyczne podczas leczenia bortezomibem, nie zgłaszano jego obecności przed rozpoczęciem terapii. Większość pacjentów wymagała leczenia z powodu hipotonii ortostatycznej. U niektórych pacjentów odnotowano epizody omdleń²⁷.

Mechanizm powstawania niedociśnienia nie jest do końca wyjaśniony, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Może ona być bezpośrednio spowodowana przez bortezomib lub lek może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa²⁸.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia:²⁹

• pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• pacjentów otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• pacjentów odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie pacjenta, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń³⁰.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem raportowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, gwałtownie rozwijający się stan neurologiczny, który może manifestować się:³¹

• napadami drgawkowymi
• nadciśnieniem
• bólami głowy
• letargiem
• splątaniem
• ślepotą
• innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi

Rozpoznanie PRES powinno być potwierdzone badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się natychmiastowe odstawienie bortezomibu³².

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub nowe przypadki zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do rozwoju objawów niewydolności serca może być zatrzymanie płynów w organizmie³³.

Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani podczas terapii bortezomibem³⁴.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych opisywano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego tego zjawiska ze stosowaniem bortezomibu³⁵.

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko raportowano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:³⁶

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej w celu określenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny potencjalnych zmian płucnych³⁷.

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Konieczne jest dokonanie oceny stosunku korzyści do ryzyka przed kontynuacją terapii bortezomibem³⁸.

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. W związku z tym, nie zaleca się takiego schematu leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny³⁹.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania podczas leczenia bortezomibem⁴⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy stosować zmniejszone dawki bortezomibu i dokładnie obserwować ich pod kątem objawów toksyczności⁴¹.

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z innymi lekami z powodu poważnych zaburzeń medycznych, w rzadkich przypadkach raportowano niewydolność wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą ustąpić po odstawieniu bortezomibu⁴².

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym i może szybko eliminować nowotworowe komórki plazmatyczne oraz komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia są szczególnie narażeni na to powikłanie. Należy ich ściśle monitorować i zastosować odpowiednie środki ostrożności⁴³.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinni być ściśle monitorowani. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19⁴⁴.

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłową czynność wątroby i zachować szczególną ostrożność⁴⁵.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:⁴⁶

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu, leczenie bortezomibem należy przerwać⁴⁷.