Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały szczegółowo zbadane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz w innych grupach klinicznych. Poniżej przedstawiono kluczowe parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem różnych etapów losów leku w organizmie oraz specjalnych grup pacjentów.

Wchłanianie i stężenie w osoczu

Po podaniu dożylnym w bolusie pojedynczej dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, zaobserwowano szybkie osiągnięcie stężeń maksymalnych w osoczu. Średnie maksymalne stężenia osoczowe bortezomibu po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 112 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². Po kolejnych podaniach, średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².¹

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji bortezomibu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim wynosiła od 1659 do 3294 l. Tak wysoka wartość tego parametru wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek obwodowych. Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń od 0,01 do 1 μg/ml, bortezomib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 82,9%. Istotne jest, że frakcja leku związanego z białkami nie zależy od jego stężenia w osoczu.²

Metabolizm bortezomibu

Bortezomib podlega głównie przemianom metabolicznym w wątrobie. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wskazują, że lek jest metabolizowany przede wszystkim na drodze utleniania przez następujące enzymy cytochromu P450:

• 3A4
• 2C19
• 1A2

Główny szlak metaboliczny bortezomibu polega na utracie boru, prowadzącej do powstania dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji, tworząc kilka dalszych metabolitów. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że metabolity pozbawione boru są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.³

Eliminacja z organizmu

Okres półtrwania bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego leku jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średnie wartości klirensu całkowitego po podaniu pierwszej dawki wynosiły 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Po kolejnych dawkach obserwowano znaczne zmniejszenie klirensu do wartości od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m².⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu został oceniony w badaniu fazy I w trakcie pierwszego cyklu terapii. Badanie objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi, z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, którym podawano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m². Wyniki badania wskazują, że:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian w AUC bortezomibu znormalizowanego względem dawki w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%

Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa bortezomibu, a pacjentów tych należy dokładnie monitorować.⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Pacjenci byli klasyfikowani zgodnie z klirensem kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

Pacjentom podawano dożylnie dawki od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Analiza wyników wykazała, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC oraz stężenie maksymalne Cmax, były porównywalne dla wszystkich badanych grup, niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek.⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu badano u 104 dzieci i młodzieży w wieku 2-16 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że:

• Klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.)
• Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała (pc), inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co ważne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co wskazuje na podobny profil farmakokinetyczny leku w tych grupach wiekowych.⁷