Mechanizm działania bortezomibu

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, zaprojektowanym specjalnie do hamowania podobnej do chymotrypsyny czynności proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy, którego głównym zadaniem jest degradacja białek „wyznaczonych” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie, co wpływa na wielorakie kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, prowadząc ostatecznie do jej śmierci¹.

Selektywność działania

Bortezomib wykazuje wysoką selektywność wobec proteasomu. W stężeniach 10 μmoli nie hamuje żadnego z wielu badanych receptorów i proteaz. Jest ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu z następnym preferowanym enzymem. Badania kinetyki hamowania proteasomu in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t₁/₂ wynoszącym 20 minut, co świadczy o odwracalnym charakterze hamowania proteasomu².

Wielokierunkowe działanie na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib oddziałuje na komórki nowotworowe na wiele sposobów, m.in. poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego oraz aktywację czynnika jądrowego kappa B (nuclear factor kappa B, NF-kB). Zahamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu – wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami oraz zdolność do tworzenia przerzutów³.

W przypadku szpiczaka mnogiego bortezomib wpływa szczególnie na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Badania wykazały, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Badania in vivo potwierdziły, że bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim⁴.

Wpływ na metabolizm kostny

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, którzy byli leczeni bortezomibem⁵.

Skuteczność kliniczna w szpiczaku mnogim

Skuteczność w nieleczonym szpiczaku mnogim

Badanie MMY-3002 VISTA było prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym (1:1), otwartym badaniem klinicznym III fazy z udziałem 682 pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim. Badanie to miało na celu określenie, czy podawanie bortezomibu (1,3 mg/m² pc. dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) prowadzi do poprawy czasu do progresji choroby (TTP) w porównaniu z terapią melfalan-prednizon. Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni)⁶.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky’ego wyniosła 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadków, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi 221,5 x 10⁹/l⁷.

Końcowa analiza wyników badania VISTA, przy medianie obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy, wykazała znamienną statystycznie przewagę w przeżywalności na korzyść grupy leczonej bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (B+M+P) w porównaniu do grupy leczonej tylko melfalanem i prednizonem (M+P) (HR = 0,695; p = 0,00043). Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesiąca w porównaniu z 43,1 miesiąca dla grupy M+P⁸.

Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy (IFM-2005-01 oraz MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w schematach dwu- i trójlekowych jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim⁹.

W badaniu IFM-2005-01 porównano skojarzenie bortezomibu z deksametazonem (BDx, n=240) ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon (VDDx, n=242). Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11) oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 9 do 12 w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1 do 4 w cyklach 3 i 4)¹⁰.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitej (CR+nCR) po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę w odsetkach odpowiedzi w grupie leczonej bortezomibem z deksametazonem. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu, przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS)¹¹.

W badaniu MMY-3010 porównano indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem (BTDx, n=130) z terapią talidomid-deksametazon (TDx, n=127). Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od dnia 12 do 28), deksametazonu (40 mg doustnie w dniach 1-4 i 8-11) oraz talidomidu (podawanego doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę)¹².

Również w tym badaniu stwierdzono znamienną statystycznie przewagę w odsetkach odpowiedzi w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem¹³.

Skuteczność w nawracającym szpiczaku mnogim

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach klinicznych przy zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX) porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks), obejmującym 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej 1-3 programami terapii, oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, które obejmowało 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej przynajmniej 2 programami terapii i wykazujących progresję choroby podczas ostatniego z nich¹⁴.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem¹⁵.

Bortezomib w terapii skojarzonej

W badaniu DOXIL-MMY-3001 u 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w porównaniu z monoterapią bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie¹⁶.

Analiza końcowa przeżycia całkowitego (OS) dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących terapię skojarzoną bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną¹⁷.

W analizie porównawczej (matched-pair) wykazano poprawę odsetka całkowitych odpowiedzi (ORR) (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), przeżycia wolnego od progresji (PFS) (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008) oraz czasu do progresji (TTP) (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem<sup data-drug="Bortezomib medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza wykazała poprawę ORR (CR + PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045 – 6,947; p 18.

Skuteczność kliniczna w chłoniaku z komórek płaszcza

Przeprowadzono otwarte randomizowane badanie fazy III (LYM-3002) porównujące skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) (stopnia II, III lub IV)¹⁹.

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²; w dniach 1, 4, 8, 11, z przerwą w dniach 12-21), rytuksymab 375 mg/m² dożylnie w dniu 1, cyklofosfamid 750 mg/m² dożylnie w dniu 1, doksorubicynę 50 mg/m² dożylnie w dniu 1 i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1 do 5 w 21-dniowym cyklu leczenia bortezomibem²⁰.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi²¹.

Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono również dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy)<sup data-drug="Bortezomib medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p 22.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie BR-CAP) była na korzyść grupy BR-CAP (szacowane HR = 0,80; p = 0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy BR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie BR-CAP²³.

Skuteczność w amyloidozie łańcuchów lekkich

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie I/II fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%²⁴.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza²⁵.

Przeprowadzono jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną, które oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL])²⁶.

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2, aby uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3²⁷.

Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n=27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46-84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26-62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n=33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61-91), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54-85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n=22) wyniósł 68% (95% CI: 45-86), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42-83)²⁸.

Ocenie bezpieczeństwa poddano 140 pacjentów z ALL lub LL włączonych do badania; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%)²⁹.