Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna, substancja czynna produktu leczniczego Bixebra, jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i działa jako bardzo słaby inhibitor tego izoenzymu. Ze względu na mechanizm działania leku oraz jego wpływ na częstość pracy serca, podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami mogą wystąpić istotne klinicznie interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne obejmują wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na działanie iwabradyny w organizmie, szczególnie w kontekście jej wpływu na częstość pracy serca oraz odstęp QT.²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT ze względu na możliwość nasilenia tego efektu przy jednoczesnym zmniejszeniu częstości pracy serca. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca.³

Do takich leków należą:

• Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia np. chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron⁴
• Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie⁵

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i diuretyki pętlowe) mogą powodować hipokaliemię, która zwiększa ryzyko arytmii. Jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii wywołanej przez iwabradynę stanowi istotny czynnik predysponujący do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT (wrodzonym lub nabytym).⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4. Inhibitory oraz induktory tego enzymu mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu, co może prowadzić do zaburzenia skuteczności leczenia lub nasilenia działań niepożądanych.⁷

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4 mogą 7-8-krotnie zwiększać stężenie iwabradyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii. Z tego względu przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z następującymi lekami:⁸

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Nefazodon

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie iwabradyny z werapamilem i diltiazemem, które są inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu. Leki te powodują zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC 2-3 krotnie) oraz mogą dodatkowo obniżać częstość pracy serca o około 5 uderzeń na minutę.⁹

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę, dlatego należy unikać jego picia podczas leczenia tym lekiem.¹⁰

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazol) – można rozważyć jednoczesne stosowanie z iwabradyną, rozpoczynając od dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, pod warunkiem że częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę. Konieczne jest monitorowanie częstości akcji serca.¹¹

Leki pobudzające CYP3A4 (induktory enzymu) takie jak ryfampicyna, barbiturany, fenytoina czy preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i osłabiać jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Wykazano, że preparaty dziurawca zwyczajnego zmniejszają AUC iwabradyny o połowę, dlatego należy ograniczyć ich stosowanie w trakcie leczenia iwabradyną.¹²

Leki bez istotnych interakcji z iwabradyną

Badania nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi produktami leczniczymi:¹³

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna
• Kwas acetylosalicylowy

Iwabradyna nie wpływa również na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny i lacydypiny, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.¹⁴

W badaniach klinicznych III fazy z iwabradyną rutynowo stosowano następujące produkty lecznicze bez obaw dotyczących bezpieczeństwa:¹⁵

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko- i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Interakcje leku Bixebra z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Bixebra nie opisano bezpośrednich interakcji między iwabradyną a alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Alkohol może nasilać działanie hipotensyjne leków stosowanych w chorobach układu sercowo-naczyniowego oraz może potencjalnie zwiększać ryzyko bradykardii.¹⁶

Ponadto, w kontekście stosowania iwabradyny, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca, szczególnie u osób z wyjściową bradykardią lub leczonych innymi lekami o działaniu bradykardyzującym.

Tabela interakcji produktu leczniczego Bixebra (iwabradyna)

Informacje dotyczące populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji leku Bixebra przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących potencjalnych interakcji u dzieci i młodzieży.¹⁷