Właściwości farmakokinetyczne
Bixebra 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna zawarta w produkcie leczniczym Bixebra charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną. W warunkach fizjologicznych substancja aktywna jest szybko uwalniana z tabletek powlekanych i cechuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (powyżej 10 mg/ml). Iwabradyna występuje jako enancjomer S, a badania in vivo nie wykazały biokonwersji do innych form. Głównym metabolitem u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i w wątrobie. Spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę iwabradyny, powodując opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększenie ekspozycji na substancję czynną w osoczu o 20-30%. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na iwabradynę.²

Dystrybucja leku

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację tkankową leku. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu osiąga wartość 22 ng/ml (ze współczynnikiem zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%), co zapewnia stabilne działanie terapeutyczne.³

Metabolizm

Metabolizm iwabradyny zachodzi w znacznym stopniu w wątrobie i jelitach poprzez proces oksydacji, w którym uczestniczy wyłącznie izoenzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi przy udziale CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania indukcyjnego ani hamującego na ten izoenzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Natomiast substancje o silnym działaniu hamującym lub indukującym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu krwi.⁴

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% wartości AUC). Efektywny okres półtrwania, istotny z punktu widzenia terapeutycznego, wynosi 11 godzin, co uzasadnia stosowanie leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens iwabradyny osiąga około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min. Wydalanie metabolitów odbywa się w podobnym stopniu z kałem i moczem, co wskazuje na zrównoważone drogi eliminacji. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych od 0,5 do 24 mg. Oznacza to, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost ekspozycji na lek w tym przedziale dawkowania.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) lub bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny, nawet przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 do 60 ml/min. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Dzięki temu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zwykle nie jest konieczna modyfikacja dawki.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego aktywnego metabolitu było o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak niewystarczające do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała. Wskazuje to na podobną dystrybucję, metabolizm i eliminację leku w tej populacji pacjentów.¹⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi a działaniem farmakodynamicznym iwabradyny wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się jednak zjawisko wysycenia efektu – zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, występuje tendencja do osiągnięcia plateau terapeutycznego.¹¹

Zwiększone narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobna do obserwowanej u pacjentów dorosłych.¹²