Właściwości farmakodynamiczne
Bixebra 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Grupa farmakoterapeutyczna

Iwabradyna należy do grupy leków nasercowych, zaklasyfikowanych jako inne leki nasercowe o kodzie ATC: C01EB17.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca. Prąd ten kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Warto podkreślić, że iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca. Lek nie oddziałuje także na kurczliwość mięśnia sercowego ani na repolaryzację komory.²

Iwabradyna może oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który przypomina prąd If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W określonych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może powodować zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Głównym działaniem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analizy zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazują tendencję do wystąpienia efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii (częstość pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę).⁴

Przy zalecanych dawkach, iwabradyna zmniejsza częstość pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁵

Badania z zakresu elektrofizjologii klinicznej wykazały, że iwabradyna nie wpływa na:

• czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
• czas przewodnictwa wewnątrzkomorowego
• skorygowany odstęp QT

Co więcej, u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (z frakcją wyrzutową lewej komory między 30% a 45%) iwabradyna nie wykazała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało udowodnione w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania kontrolowane placebo, jedno z atenololem jako kontrolą i jedno z amlodypiną jako kontrolą). Badania objęły łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2 617 otrzymywało iwabradynę.⁷

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę jest skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, oceniane po 3-4 tygodniach leczenia. Skuteczność potwierdzono także dla dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę udowodniono szczególnie w badaniu z atenololem jako kontrolą – po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach, po zwiększeniu dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.⁸

W tym badaniu potwierdzono również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.⁹

Podczas stosowania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach zaobserwowano skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego, obejmujące:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Ponadto stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Skuteczność działania iwabradyny przy stosowaniu dwa razy na dobę była jednolita przez całą dobę.¹⁰

Badania dodatkowej skuteczności

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów przyjmujących atenolol w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, mierzonych 12 godzin po doustnym przyjęciu leku, gdy aktywność iwabradyny była najmniejsza.¹¹

Natomiast w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 725 pacjentów przyjmujących amlodypinę w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie minimalnego stężenia leku (12 godzin po podaniu), podczas gdy dodatkowa skuteczność została potwierdzona w czasie maksymalnego stężenia leku (3-4 godziny po podaniu).¹²

W kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 1 277 pacjentów stosujących amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, iwabradyna po 6 tygodniach leczenia wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź ta była definiowana jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Ta dodatkowa skuteczność występowała w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu), natomiast w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po podaniu) obserwowano jeszcze lepsze wyniki.¹³

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały okres badań klinicznych trwających 3-4 miesiące. Nie stwierdzono rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani zjawiska efektu z odbicia po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz ze znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹⁴

U pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej jeden rok (n=713) zaobserwowano utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca. Nie odnotowano wpływu na stężenie glukozy ani metabolizm lipidów.¹⁵

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej.¹⁶

Badania sercowo-naczyniowych punktów końcowych

W badaniu BEAUTIFUL, przeprowadzonym z udziałem 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną terapię dodatkową (86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki), oceniano wpływ iwabradyny na złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą iwabradynę a grupą placebo (ryzyko względne: 1,00, p=0,945).<sup data-drug="Bixebra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF17

W randomizowanej podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie stwierdzono zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).¹⁸

Duże badanie kliniczne SIGNIFY, obejmujące 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), stosujących optymalną terapię dodatkową, oceniało wpływ iwabradyny na złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu stosowano dawki wyższe niż zatwierdzone (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, 5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów ≥75 lat, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Nie wykazano różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (wobec 2,1% w grupie placebo). ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawki były większe niż dawki zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 5 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.”>19}

W wyszczególnionej wcześniej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według klasyfikacji CCS (n=12 049) zaobserwowano niewielkie, statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (roczne częstości: 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko: 1,18, p=0,018). Natomiast w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I wg CCS (n=14 286) nie wykazano takiego zwiększenia (względne ryzyko: 1,11, p=0,110).²⁰

Badanie SHIFT w niewydolności serca

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (≥4 tygodnie) klasy II-IV według NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.²¹

U pacjentów stosowano standardowe leczenie obejmujące:

• beta-adrenolityki (89%)
• inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%)
• leki moczopędne (83%)
• antagonistów aldosteronu (60%)

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę (z wartości początkowej 80 uderzeń na minutę). Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.²²

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% dla pierwotnego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90], p<0,0001). Efekt ten występował już w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.<sup data-drug="Bixebra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p23

Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca: hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²⁴

Redukcję w zakresie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie.²⁵

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano jeszcze większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym, wynoszącą 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85], p<0,0001). Znaczące korzyści obserwowano również dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96], p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97], p=0,0166). W tej podgrupie pacjentów profil bezpieczeństwa iwabradyny był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.<sup data-drug="Bixebra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p26

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²⁷

Zaobserwowano również znaczącą poprawę stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA – u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę nastąpiła poprawa w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).²⁸

Badania oftalmologiczne

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne. Celem badań było dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej, z wykorzystaniem elektroretinogramu, statycznej i kinetycznej oceny pola widzenia, badania widzenia barwnego oraz oceny ostrości widzenia. Wyniki nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności iwabradyny.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, stosujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu uczestniczyło:

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1 wobec placebo). Dawki początkowe wynosiły:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki dostosowywano do odpowiedzi terapeutycznej, przy czym dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. Iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. W otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników wykazano brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami.<sup data-drug="Bixebra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 – w wieku 1-3 lata i 63 – w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 30

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).³¹

Średnie dawki iwabradyny prowadzące do zmniejszenia częstości akcji serca o 20% wynosiły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg<sup data-drug="Bixebra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 32

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% pacjentów w grupie placebo. Żadna z tych zmian nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.³³

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.³⁴

Nie zbadano dotychczas długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny, ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w odniesieniu do zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.³⁵

Zwolnienia z badań klinicznych

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dławicy piersiowej.³⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła również obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³⁷