Właściwości farmakodynamiczne
Biotum 2 g

Właściwości farmakodynamiczne ceftazydymu

Ceftazydym, substancja czynna produktu leczniczego Biotum, należy do grupy farmakoterapeutycznej cefalosporyn trzeciej generacji (kod ATC: J01DD02). Jest lekiem przeciwbakteryjnym przeznaczonym do stosowania ogólnego, charakteryzującym się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec wielu patogenów istotnych klinicznie.¹

Mechanizm działania

Ceftazydym wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu ceftazydymu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP), co prowadzi do przerwania biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika ściany komórkowej bakterii. W konsekwencji dochodzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym dla cefalosporyn, w tym ceftazydymu, wykazującym korelację ze skutecznością przeciwbakteryjną in vivo, jest odsetek czasu pomiędzy kolejnymi dawkami, w którym stężenie niezwiązanego (wolnego) leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) względem docelowego patogenu bakteryjnego. Ten parametr określany jest jako %T>MIC i stanowi kluczowy czynnik determinujący skuteczność terapeutyczną ceftazydymu.^MIC).”>3

Mechanizmy oporności bakterii

Oporność bakterii na ceftazydym może wynikać z różnych mechanizmów obronnych rozwijanych przez drobnoustroje. Do najważniejszych należą:

• Hydroliza enzymatyczna przez beta-laktamazy – ceftazydym może być skutecznie hydrolizowany przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), w szczególności przez enzymy z rodziny SHV, a także przez enzymy AmpC, które mogą ulegać indukcji lub trwałej derepresji u niektórych tlenowych bakterii Gram-ujemnych
• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do ceftazydymu, co ogranicza jego zdolność do hamowania syntezy ściany komórkowej
• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, co ogranicza dostęp ceftazydymu do miejsca działania – białek PBP
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej za pośrednictwem specyficznych pomp efflux

⁴

Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne MIC dla ceftazydymu, pozwalające na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe (S), średniowrażliwe (I) lub oporne (R):⁵

Należy podkreślić, że powyższe punkty graniczne odnoszą się do leczenia wysokimi dawkami ceftazydymu (2 g × 3). Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały ustalone głównie w oparciu o dane PK/PD i są niezależne od rozkładu MIC dla poszczególnych patogenów. Mają one zastosowanie wyłącznie do gatunków nieuwzględnionych w tabeli lub w przypisach.⁶

Wrażliwość mikrobiologiczna patogenów

Istotne jest uwzględnienie faktu, że częstość występowania nabytej oporności na ceftazydym może wykazywać znaczne różnice w zależności od lokalizacji geograficznej oraz czasu obserwacji. Dlatego też, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, niezwykle ważna jest znajomość lokalnych wzorców oporności. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność ceftazydymu w leczeniu określonych typów zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii ekspertów.⁷

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na ceftazydym

Poniżej przedstawiono bakterie, które z reguły wykazują wrażliwość na ceftazydym:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Streptococcus pyogenes – paciorkowiec ropotwórczy grupy A, odpowiedzialny m.in. za anginę paciorkowcową
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B, istotny patogen w zakażeniach noworodków i kobiet ciężarnych

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Haemophilus influenzae – patogen dróg oddechowych
• Moraxella catarrhalis – bakteria powodująca zakażenia górnych dróg oddechowych
• Neisseria meningitidis – dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Pasteurella multocida – patogen związany z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt
• Proteus mirabilis – patogen często powodujący zakażenia układu moczowego
• Inne gatunki z rodzaju Proteus
• Gatunki z rodzaju Providencia

⁸

Drobnoustroje z potencjalną opornością nabytą

W przypadku następujących patogenów może wystąpić problem oporności nabytej na ceftazydym:

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii – patogen szpitalny często oporny na wiele antybiotyków
• Burkholderia cepacia – bakteria szczególnie groźna dla pacjentów z mukowiscydozą
• Citrobacter freundii – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Enterobacter aerogenes – patogen często wytwarzający beta-laktamazy
• Enterobacter cloacae – ważny patogen zakażeń szpitalnych
• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen zakażeń szpitalnych dróg oddechowych
• Inne gatunki z rodzaju Klebsiella
• Pseudomonas aeruginosa – patogen często oporny na antybiotyki
• Gatunki z rodzaju Serratia
• Morganella morganii – patogen oportunistyczny

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus – gronkowiec złocisty
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główna przyczyna pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Paciorkowce zieleniące – grupa paciorkowców o różnorodnej patogenności

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens – laseczka zgorzeli gazowej
• Gatunki z rodzaju Peptostreptococcus – beztlenowe paciorkowce

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Gatunki z rodzaju Fusobacterium – patogeny często związane z zakażeniami jamy ustnej

⁹

Drobnoustroje naturalnie oporne na ceftazydym

Następujące drobnoustroje wykazują naturalną (wrodzoną) oporność na ceftazydym, co wyklucza stosowanie tego antybiotyku w leczeniu zakażeń nimi wywołanych:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gatunki z rodzaju Enterococcus, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium – enterokoki, patogeny często oporne na wiele antybiotyków
• Gatunki z rodzaju Listeria – bakterie powodujące listeriozę

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridioides difficile – patogen powodujący rzekomobłoniaste zapalenie jelit, często związany z antybiotykoterapią

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Gatunki z rodzaju Bacteroides – należy podkreślić, że wiele szczepów Bacteroides fragilis wykazuje oporność na ceftazydym

Inne drobnoustroje:

• Gatunki z rodzaju Chlamydia – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Gatunki z rodzaju Mycoplasma – bakterie pozbawione ściany komórkowej
• Gatunki z rodzaju Legionella – patogeny wywołujące legionellozę

¹⁰

Uwagi dodatkowe dotyczące wrażliwości drobnoustrojów

Metycylinowrażliwe szczepy Staphylococcus aureus (MSSA) z natury wykazują niską wrażliwość na ceftazydym. Wszystkie szczepy S. aureus oporne na metycylinę (MRSA) są całkowicie oporne na ceftazydym, co wyklucza zastosowanie tego antybiotyku w leczeniu zakażeń wywołanych przez MRSA.¹¹

Szczepy Streptococcus pneumoniae wykazujące pośrednią wrażliwość na penicyliny mogą charakteryzować się co najmniej zmniejszoną wrażliwością na ceftazydym, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii zakażeń pneumokokowych.¹²

W kontekście rozkładu geograficznego oporności na ceftazydym, istotna jest informacja, że w niektórych obszarach Unii Europejskiej (krajach, regionach) obserwowano wysoką częstość występowania szczepów opornych na ten antybiotyk.¹³