Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące tapentadolu (substancji czynnej produktu leczniczego BINATTA) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście genotoksyczności, potencjału rakotwórczego, wpływu na rozród oraz laktację.¹

Potencjał genotoksyczny

W ramach kompleksowej oceny potencjału genotoksycznego tapentadolu przeprowadzono szereg badań laboratoryjnych. Substancja nie wykazała działania genotoksycznego u bakterii w standardowym teście Amesa.² Podczas badań z użyciem testu aberracji chromosomowych in vitro początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednakże po powtórzeniu testu wyniki były zdecydowanie negatywne, co wskazuje na brak działania genotoksycznego w tym modelu badawczym.³

Szczególnie istotne są wyniki badań genotoksyczności in vivo, które w większym stopniu odzwierciedlają warunki fizjologiczne. Tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego w dwóch kluczowych testach in vivo: teście aberracji chromosomowej oraz teście nieplanowanej syntezy DNA, nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek substancji.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi.⁵ Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku.

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania wpływu tapentadolu na rozród wykazały, że substancja nie miała negatywnego wpływu na płodność szczurów, zarówno u osobników męskich, jak i żeńskich.⁶ Jednakże po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy, chociaż nie ustalono jednoznacznie, czy efekt ten był związany z oddziaływaniem substancji na samce czy samice.⁷

W zakresie potencjału teratogennego, tapentadol nie wykazał działania teratogennego u szczurów i królików po podaniu dożylnym i podskórnym.⁸ Jest to ważna informacja wskazująca na brak bezpośredniego wpływu substancji na powstawanie wad rozwojowych płodu.

Jednakże należy podkreślić, że po zastosowaniu dawek o nasilonym działaniu farmakodynamicznym, znacznie przekraczających zakres dawek terapeutycznych, obserwowano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne.⁹ Efekty te manifestowały się głównie jako objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i były związane z aktywacją receptora opioidowego μ.¹⁰

Dodatkowo, po podaniu dożylnym tapentadolu u szczurów obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy.¹¹

Wpływ na okres pourodzeniowy i laktację

Badania na szczurach wykazały, że tapentadol powodował zwiększenie śmiertelności osesków szczurzych z pokolenia F1, które były bezpośrednio narażone na działanie substancji wydzielanej do mleka samic w okresie od 1. do 4. dnia po urodzeniu.¹² Warto podkreślić, że efekt ten występował już przy dawkach, które nie wykazywały działania toksycznego wobec samic.¹³

Pomimo wpływu na przeżywalność osesków, nie stwierdzono żadnego wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne młodych szczurów.¹⁴

Przenikanie do mleka matki

Przeprowadzone badania wykazały, że tapentadol przenika do mleka samic szczurów.¹⁵ U noworodków szczurzych karmionych przez samice, którym podawano tapentadol, stwierdzono zależną od stosowanej dawki ekspozycję zarówno na tapentadol, jak i jego metabolit – O-glukuronid tapentadolu.¹⁶ Obserwacje te sugerują, że tapentadol może przenikać również do mleka kobiecego.¹⁷