Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego BINATTA dostępnego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych właściwości.¹

Wchłanianie

Tapentadol charakteryzuje się średnią biodostępnością bezwzględną na poziomie około 32% po podaniu pojedynczej dawki na czczo. Ten stosunkowo niski poziom biodostępności wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, któremu podlega substancja. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się zazwyczaj w okresie od 3 do 6 godzin po przyjęciu leku.²

W zakresie stosowanych dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano proporcjonalną zależność między wielkością dawki a wartością AUC (pola pod krzywą zależności stężenia od czasu). W badaniach z wielokrotnym podawaniem tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę w dawkach 86 mg i 172 mg, odnotowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Współczynnik ten wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania leku. Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany już drugiego dnia prowadzonej terapii.³

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie tapentadolu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax odpowiednio o 8% i 18%. Zmiany te uznaje się za klinicznie nieistotne, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. W związku z tym, produkt leczniczy BINATTA może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁴

Dystrybucja

Tapentadol podlega znacznej dystrybucji w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się leku w tkankach. Istotną cechą farmakokinetyczną tapentadolu jest stosunkowo niski stopień wiązania z białkami surowicy, wynoszący tylko około 20%. Ten niski poziom wiązania z białkami minimalizuje ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych wynikających z wypierania leku z miejsc wiązania z białkami przez inne substancje lecznicze.⁵

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, przy czym aż około 97% leku macierzystego ulega przemianom metabolicznym. Dominującym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% jako glukuronid tapentadolu, a 15% jako siarczan tapentadolu.⁶

Głównym enzymem katalizującym reakcje glukuronidacji tapentadolu jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), przede wszystkim jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Należy podkreślić, że około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Poza reakcjami sprzęgania, tapentadol ulega również przemianom z udziałem układu cytochromu P450, choć jest to mniej istotny szlak metaboliczny. Tapentadol jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przy udziale izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przy udziale izoenzymu CYP2D6. Powstałe w ten sposób metabolity ulegają następnie reakcjom sprzęgania. Istotny jest fakt, że żaden z metabolitów tapentadolu nie wykazuje działania przeciwbólowego.⁸

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min, co świadczy o sprawnej eliminacji leku z organizmu. Końcowy okres półtrwania tapentadolu po podaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych wykazano, że ekspozycja na tapentadol wyrażona wartościami AUC była podobna w grupie osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Zaobserwowano jedynie nieco mniejsze maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) u osób starszych – było ono niższe o 16% w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Dane te świadczą o braku konieczności modyfikacji dawkowania leku ze względu na wiek pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych wykazano, że wartości AUC i Cmax tapentadolu były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności). Należy jednak zauważyć, że wraz ze zwiększeniem stopnia niewydolności nerek obserwowano zwiększoną ekspozycję na O-glukuronid tapentadolu.¹¹

U osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek AUC O-glukuronidu tapentadolu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek wynosiło:

• 1,5 razy więcej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek¹²
• 2,5 razy więcej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹³
• 5,5 razy więcej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na tapentadol oraz wyższe stężenia leku w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby przedstawia się następująco:¹⁵

Dodatkowo zauważono, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu jest mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol podlega głównie metabolizmowi poprzez reakcje glukuronidacji, natomiast tylko niewielka jego część jest metabolizowana na drodze utleniania. Biorąc pod uwagę, że proces sprzęgania z kwasem glukuronowym stanowi układ o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby, a stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące ten proces, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest mało prawdopodobne.¹⁷

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne interakcji lek-lek z następującymi substancjami:

• Paracetamol, naproksen, kwas acetylosalicylowy i probenecyd – badano potencjalny wpływ tych substancji na proces glukuronidacji tapentadolu¹⁸
• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) i probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodowały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Jednakże zmiany te uznano za klinicznie nieistotne.¹⁹
• Metoklopramid i omeprazol – badano potencjalny wpływ tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.²⁰

W badaniach in vitro nie wykazano potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo występowania klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.²¹

Niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%) minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych lek-lek wynikających z mechanizmu wypierania z miejsc wiązania z białkami.²²