Właściwości farmakokinetyczne
Bevimlar 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zostały szczegółowo zbadane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych leku Bevimlar (rywaroksaban 20 mg).

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (C_max) osiągane są w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest praktycznie całkowite, a biodostępność jest wysoka i zależna od dawki:¹

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania posiłku
• Dla dawki 20 mg – biodostępność na czczo wynosi 66%

W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w dawce 20 mg po posiłku obserwuje się zwiększenie średniej wartości AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo. Wskazuje to na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność leku po podaniu z pokarmem. Z tego powodu rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę (na czczo). Przy wyższych dawkach obserwuje się ograniczenie wchłaniania, ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁴

Wchłanianie rywaroksabanu jest silnie zależne od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Obserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i C_max w przypadku uwalniania leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁵

Biodostępność (AUC i C_max) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Nie zaobserwowano różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między tabletką a zawiesiną doustną.⁷

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) u dzieci stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.⁸

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.⁹

U dzieci nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. V_ss szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 10

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiegają następująco:¹¹

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki (w postaci niezmienionego związku) jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:¹²

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹³

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹⁴

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:¹⁵

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Dla dzieci nie są dostępne specyficzne dane dotyczące metabolizmu. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 16

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t_1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:¹⁷

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Szczególne populacje

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania.¹⁹

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.”>20

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała także istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²¹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²²

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono:²³

• Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
• Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa

U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁴

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:²⁵

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT (czas protrombinowy)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁶

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:²⁸

Odpowiednio do wzrostów stężeń, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT.²⁹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi rywaroksaban nie podlega dializie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 30

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 31

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w różnych punktach czasowych wynosiła:³²

• W 2-4 godzin po podaniu (stężenie maksymalne): 215 µg/L (22-535 µg/L)
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 µg/L (6-239 µg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja jest porównywalna do obserwowanej u dorosłych z ZŻG otrzymujących 20 mg raz na dobę.³³