Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Leczenie rywaroksabanem wymaga ścisłego nadzoru klinicznego zgodnego z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić zalecając pacjentowi terapię produktem Bevimlar.¹

Ryzyko krwotoku i monitorowanie pacjentów

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Produkt należy stosować ostrożnie w przypadkach zwiększonego ryzyka krwotoków, a w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia, terapię należy przerwać.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z antagonistami witaminy K, częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nasilone krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny i hematokrytu mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka krwawienia powinni być uważnie obserwowani po rozpoczęciu leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Mimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach, takich jak przedawkowanie lub ratujący życie zabieg chirurgiczny, pomiar stężenia leku za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może ułatwić podjęcie decyzji klinicznej.⁵

Populacje szczególnego ryzyka

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁷

W populacji pediatrycznej produkt Bevimlar nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych.⁸

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed wdrożeniem i w trakcie leczenia należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne, będące silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹⁰

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.¹¹

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:¹²

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹³

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁴

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹⁵

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁶

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak danych uzasadniających, że lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane w tej populacji.¹⁷

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁸

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak jest dostępnych danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.¹⁹

Pacjenci z zatorowością płucną w stanie niestabilnym hemodynamicznie

Rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku w tych przypadkach nie zostały ustalone.²⁰

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko to może wzrastać w przypadku:²¹

• pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesnego stosowania innych produktów wpływających na hemostazę
• wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²²

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach.²³

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oceniane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego.²⁴

Aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy, powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania (co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku) po ostatnim podaniu rywaroksabanu. Następną dawkę rywaroksabanu można podać nie wcześniej niż po 6 godzinach od usunięcia cewnika.²⁵

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Brak jest danych dotyczących czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci podczas stosowania produktu Bevimlar. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.²⁶

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie produktu Bevimlar 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją, jeśli jest to możliwe i oparte na ocenie klinicznej lekarza. Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy rozważyć zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.²⁷

Leczenie rywaroksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu rywaroksabanem.²⁹

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, a większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.³⁰

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³¹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Bevimlar zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie jest „wolny od sodu”.³³