Właściwości farmakokinetyczne leku Berodual N

Produkt leczniczy Berodual N, zawierający bromowodorek fenoterolu (50 mikrogramów) i bromek ipratropiowy jednowodny (21 mikrogramów) na dawkę inhalacyjną, działa terapeutycznie poprzez miejscowe oddziaływanie w drogach oddechowych. Warto podkreślić, że czas wystąpienia efektu terapeutycznego (rozszerzenia oskrzeli) nie zależy od stężenia substancji czynnych w osoczu.¹

Dostępność po podaniu wziewnym

Dostępność leku po podaniu wziewnym zależy od kilku czynników, w tym składu produktu, techniki inhalacji oraz stosowanego urządzenia. Zazwyczaj około 10-30% podanej dawki jest deponowane w płucach, natomiast pozostała część osadza się na ustniku, w jamie ustnej i górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła). Frakcja dawki dostarczana do płuc jest szybko wchłaniana do krążenia ogólnego (w ciągu kilku minut), podczas gdy część dawki osadzona w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Z tego względu ekspozycja ogólnoustrojowa zależy zarówno od biodostępności części dawki połkniętej, jak i części wchłoniętej w płucach.²

Badania nie wykazały, aby farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Berodual N różniła się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego stosowanych pojedynczo.³

Farmakokinetyka bromowodorku fenoterolu

Wchłanianie fenoterolu

Biodostępność doustna bromowodorku fenoterolu jest bardzo niska i wynosi tylko około 1,5%. Biodostępność wziewna jest znacznie wyższa – około 18,7% u osób zdrowych oraz 7-11% u pacjentów z astmą. Wchłanianie z płuc ma charakter dwufazowy: 30% dawki bromowodorku fenoterolu wchłania się szybko z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut, natomiast pozostałe 70% wchłania się powoli z okresem półtrwania równym 120 minut.⁴

Dystrybucja fenoterolu

Fenoterol podlega rozległej dystrybucji w tkankach organizmu. W przybliżeniu 40% leku wiąże się z białkami osocza. W modelu trójkompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 189 l (≈ 2,7 l/kg). Badania niekliniczne wykazały, że fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg.⁵

Metabolizm fenoterolu

Fenoterol podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. U ludzi głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z siarczanami i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Ta inaktywacja metaboliczna związku macierzystego rozpoczyna się już w ścianie jelita.⁶

Eliminacja fenoterolu

Po inhalacji z użyciem Berodual N (aerozol do inhalacji, roztwór) około 1% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Całkowity klirens fenoterolu wynosi 1,8 l/min, a klirens nerkowy 0,27 l/min. Parametry kinetyczne fenoterolu zostały obliczone na podstawie stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym krzywa stężenia leku w osoczu w czasie może być opisana modelem trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny.⁷

Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosi około 39% dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem – 40,2% dawki w ciągu 48 godzin.⁸

Farmakokinetyka bromku ipratropiowego

Wchłanianie ipratropium

Całkowite wydalanie nerkowe (0-24 godz.) ipratropium (związku macierzystego) jest niskie – poniżej 1% dawki po podaniu doustnym i około 3-13% dawki wziewnej podawanej za pomocą produktu leczniczego Berodual N w postaci aerozolu inhalacyjnego. Na podstawie tych danych ogólnoustrojową biodostępność bromku ipratropiowego ocenia się na około 2% po podaniu doustnym i 7-28% po podaniu wziewnym. Oznacza to, że połknięta dawka bromku ipratropiowego nie ma znaczącego wpływu na całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową.⁹

Dystrybucja ipratropium

Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono na podstawie stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolity ipratropium występujące w moczu wykazują znikome wiązanie z receptorem muskarynowym i należy je uznać za nieaktywne.¹⁰

Metabolizm ipratropium

Po podaniu dożylnym około 60% dawki ipratropium podlega procesom metabolicznym, zachodzącym prawdopodobnie głównie w wątrobie poprzez utlenianie.¹¹

Eliminacja ipratropium

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ipratropium wynosi około 1,6 godziny. Lek charakteryzuje się klirensem całkowitym wynoszącym 2,3 l/min i klirensem nerkowym 0,9 l/min. W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji całkowite wydalanie nerkowe (6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (obejmującej związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło 9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym.¹²

Parametry farmakokinetyczne składników Berodual N