Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Berodual N

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Berodual N, zawierającego skojarzenie bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5, uzyskano z szeregu badań toksykologicznych, teratogennych oraz rakotwórczych. Badania te wykazały niski wskaźnik toksyczności ostrej oraz brak synergizmu działania toksycznego obu substancji czynnych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach po podaniu doustnym, dożylnym i wziewnym wykazano, że wartości LD50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu. Nie zaobserwowano wzajemnego nasilania się działania toksycznego obu składników.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu przeprowadzono na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach (podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne w stężeniach nawet kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi.³

W 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów zaobserwowano blizny mięśnia lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki (84 µg/kg/dobę). Natomiast 13-tygodniowe badanie z podaniem doustnym u szczurów oraz 13-tygodniowe badanie z podaniem wziewnym u psów nie wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych.⁴

Nie wykazano danych wskazujących na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego.⁵

Teratogenność i wpływ na płodność

Po podaniu wziewnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie wykazano również działania teratogennego po podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu.⁶

Odnotowano jednak, że po podaniu doustnym bromowodorku fenoterolu w dawkach >25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem tej substancji wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów.^{25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów.”>7}

Płodność nie była upośledzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku ipratropiowego oraz do 40 mg/kg/dobę bromowodorku fenoterolu.⁸

Genotoksyczność

Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności produktu leczniczego Berodual N jako skojarzenia obu składników. Jednakże testy in vitro i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno bromowodorku fenoterolu, jak i bromku ipratropiowego.⁹

Rakotwórczość

Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego Berodual N jako skojarzenia obu składników. Długotrwałe badania z zastosowaniem bromku ipratropiowego na myszach i szczurach nie wykazały ani działania guzotwórczego ani rakotwórczego.¹⁰

Badania nad rakotwórczością wykonane zostały dla bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym (myszy 18 miesięcy; szczury 24 miesiące) oraz po podaniu wziewnym (szczury 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów.¹¹

Efekt ten jest spowodowany miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów. Biorąc pod uwagę obecny poziom wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na ludzi.¹²

Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.¹³

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Berodual N, zawierającego skojarzenie bromku ipratropiowego (21 mikrogramów) i bromowodorku fenoterolu (50 mikrogramów) na dawkę inhalacyjną, wskazują na niską toksyczność ostrą i przewlekłą. W badaniach nie wykazano synergistycznego działania toksycznego obu składników ani zwiększonego ryzyka dla ludzi na podstawie badań teratogenności, płodności, genotoksyczności i rakotwórczości. Obserwowane działania niepożądane są dobrze poznane i charakterystyczne dla poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu.¹⁴