Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lek Azacitidine STADA wymaga ścisłego monitorowania pacjenta podczas terapii ze względu na możliwość wystąpienia szeregu poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności w trakcie leczenia tym produktem leczniczym.¹

Toksyczność hematologiczna

Stosowanie azacytydyny wiąże się z występowaniem poważnych zaburzeń hematologicznych, w tym niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Objawy te są szczególnie nasilone podczas pierwszych dwóch cykli leczenia. Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi – zaleca się wykonywanie pełnego badania morfologicznego przed każdym cyklem terapii oraz dodatkowo w razie potrzeby klinicznej.²

Po zastosowaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, w kolejnych cyklach może być konieczna modyfikacja dawkowania poprzez zmniejszenie dawki lub opóźnienie jej podania. Decyzję taką podejmuje się na podstawie wartości nadiru i odpowiedzi hematologicznej obserwowanej u pacjenta.³

Niezwykle ważne jest poinformowanie pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zarówno pacjenci, jak i personel medyczny powinni zwracać szczególną uwagę na wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, które mogą świadczyć o nasilającej się małopłytkowości.⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania azacytydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem przerzutowym odnotowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej oraz zgonów podczas terapii azacytydyną. Szczególnie narażeni są pacjenci z wyjściowo niskim stężeniem albuminy w surowicy (< 30 g/l).⁵

Należy podkreślić, że azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną podawaną dożylnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami raportowano szereg zaburzeń czynności nerek o różnym nasileniu – od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy, przez niewydolność nerek, aż do przypadków zgonów.⁷

Odnotowano także przypadki nerkowej kwasicy cewkowej u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych jednocześnie azacytydyną i etopozydem. Stan ten charakteryzował się zmniejszeniem stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l).⁸

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów (< 20 mmol/l), zwiększenia stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego (BUN) w surowicy, należy podjąć odpowiednie kroki: zredukować dawkę lub opóźnić podanie leku.⁹

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi objawów takich jak skąpomocz i bezmocz, które mogą sygnalizować zaburzenia czynności nerek.¹⁰

Pomimo braku istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek i tymi z zaburzeniami czynności nerek, pacjenci z upośledzoną funkcją nerek wymagają ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Wynika to z faktu, że azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹¹

Monitorowanie laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną oraz przed każdym kolejnym cyklem konieczne jest wykonanie szeregu badań laboratoryjnych, w tym:¹²

• testów czynnościowych wątroby
• oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy
• oznaczenia stężenia dwuwęglanów w surowicy

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie systematycznie, nie rzadziej niż przed każdym cyklem terapii, oraz dodatkowo w zależności od potrzeb klinicznych w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i potencjalnej toksyczności hematologicznej.¹³

Choroby serca i płuc

W głównych badaniach rejestracyjnych azacytydyny (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) nie uczestniczyli pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie. Z tego powodu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku w tej grupie pacjentów nie zostały jednoznacznie określone.¹⁴

Najnowsze dane z badań klinicznych wskazują na istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących układu sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych azacytydyną, którzy w wywiadzie mieli choroby układu sercowo-naczyniowego lub płuc.¹⁵

W związku z tym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny pacjentom z chorobami serca lub płuc. Należy rozważyć przeprowadzenie dokładnej oceny wydolności krążeniowo-oddechowej zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie jego trwania.¹⁶

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną raportowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Jest to rzadkie, ale bardzo poważne zakażenie tkanek miękkich, które wymaga natychmiastowej interwencji medycznej. W przypadku rozwoju martwiczego zapalenia powięzi należy bezwzględnie przerwać leczenie azacytydyną i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.¹⁷

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z guzami o dużej objętości przed rozpoczęciem leczenia są szczególnie narażeni na rozwój zespołu rozpadu guza. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz wdrożenie odpowiednich środków zapobiegawczych.¹⁸

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę w postaci do wstrzykiwań raportowano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Jest to potencjalnie śmiertelne powikłanie, którego objawy kliniczne mogą obejmować:¹⁹

• niewydolność oddechową
• nacieki w płucach
• gorączkę
• wysypkę
• obrzęk płuc
• obrzęk obwodowy
• szybki przyrost masy ciała
• wysięk do opłucnej
• wysięk do osierdzia
• niedociśnienie
• zaburzenia czynności nerek

W przypadku pierwszych objawów sugerujących zespół różnicowania należy rozważyć leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie oraz ścisłe monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Konieczne może być czasowe przerwanie stosowania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ponownego pojawienia się objawów po wznowieniu leczenia, zalecana jest szczególna ostrożność.²⁰