Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Azacitidine STADA 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny obejmują kompleksowe badania na modelach zwierzęcych, które dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z podawaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań toksykologicznych, oceny genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności wykazały, że azacytydyna wywołuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w różnych układach modelowych. Efekty te obserwowano w układach komórkowych bakterii oraz w komórkach ssaków w warunkach in vitro, co wskazuje na szeroki zakres działania genotoksycznego tej substancji.²

Potencjalne działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy azacytydyny badano kompleksowo u myszy i szczurów. W badaniach tych zaobserwowano istotne zmiany w częstości występowania nowotworów w różnych układach narządowych:³

• U samic myszy – po podawaniu dootrzewnowym azacytydyny 3 razy w tygodniu przez okres 52 tygodni obserwowano indukcję nowotworów układu krwiotwórczego.⁴
• U myszy otrzymujących azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów w kilku narządach i tkankach, w tym w:
  • układzie chłonno-siateczkowym
  • płucach
  • sutkach
  • skórze

  ⁵

• U szczurów – badania rakotwórczości wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra.⁶

Embriotoksyczność i teratogenność

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ azacytydyny na rozwój zarodkowy i płodowy u zwierząt laboratoryjnych:⁷

Myszy:

• Wczesna embriotoksyczność – pojedyncze wstrzyknięcie dootrzewnowe azacytydyny w czasie organogenezy skutkowało 44% częstością wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka, objawiającego się zwiększoną resorpcją.⁸
• Teratogenność – podanie azacytydyny podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego prowadziło do wykrycia nieprawidłowości rozwojowych w mózgu.⁹

Szczury:

• Podanie azacytydyny przed implantacją nie powodowało działań niepożądanych.¹⁰
• Podanie podczas organogenezy wykazywało wyraźną toksyczność dla zarodka.¹¹

Zaburzenia rozwojowe u płodu

U szczurów, którym podawano azacytydynę podczas organogenezy, obserwowano liczne i poważne zaburzenia rozwojowe obejmujące:¹²

• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN):
  • Egzencefalia (wrodzona wada rozwojowa polegająca na braku sklepienia czaszki i kości czaszki)
  • Przepuklina mózgowa (przepuklina oponowo-mózgowa)
• Nieprawidłowości kończyn:
  • Mikromelia (skrócenie kończyn)
  • Stopa zdeformowana
  • Syndaktylia (zrośnięcie palców)
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Inne zaburzenia rozwojowe:
  • Małoocze (nieprawidłowo małe oko)
  • Mikrognacja (niedorozwój żuchwy)
  • Wytrzewienie (wada rozwojowa polegająca na przemieszczeniu narządów jamy brzusznej na zewnątrz)
  • Obrzęk
  • Nieprawidłowości żeber

Wpływ na płodność i rozród

Badania przedkliniczne wykazały negatywny wpływ azacytydyny na funkcje rozrodcze samców oraz rozwój potomstwa:¹³

U samców myszy:

• Podanie azacytydyny przed kopulacją z nieleczonymi samicami prowadziło do:
  • Zmniejszenia płodności
  • Utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego
  • Utraty potomstwa w okresie pourodzeniowym

U samców szczurów:

• Podanie azacytydyny skutkowało szeregiem zaburzeń:
  • Utrata masy jąder i najądrzy
  • Obniżona liczba plemników
  • Obniżona częstość ciąż u samic pokrytych przez leczonych samców
  • Zwiększona liczba płodów nieprawidłowych
  • Zwiększona liczba utraconych płodów przez pokryte samice

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko stosowania azacytydyny u ludzi, obejmujące działanie genotoksyczne, rakotwórcze oraz toksyczny wpływ na rozród. Szczególnie istotne jest odnotowanie toksyczności względem zarodka i płodu oraz wpływu na płodność męską, co może mieć znaczenie w kontekście klinicznym.¹⁴