Właściwości farmakodynamiczne azacytydyny

Azacytydyna STADA to lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej analogów pirymidyn (kod ATC: L01BC07). Właściwości farmakodynamiczne azacytydyny obejmują jej mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny opiera się na wielu mechanizmach, wśród których kluczowe są:²

• Cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym
• Hipometylacja DNA, prowadząca do reaktywacji genów supresorowych

Efekty cytotoksyczne azacytydyny wynikają z kilku procesów, takich jak:³

• Zahamowanie syntezy DNA, RNA i białek
• Włączanie azacytydyny do RNA i DNA
• Aktywacja szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA

Warto podkreślić, że komórki nieproliferujące wykazują względną oporność na działanie azacytydyny.⁴

Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, prowadząc do hipometylacji DNA. Ten proces może przywracać prawidłową ekspresję genów zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, które były nieprawidłowo wyciszone w komórkach nowotworowych. W konsekwencji, komórki nowotworowe mogą odzyskać zdolność do supresji nowotworu.⁵

Należy zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla efektów klinicznych, w porównaniu z działaniem cytotoksycznym czy innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało jeszcze jednoznacznie określone.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dorosłych pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA PH GL 2003 CL 001), prowadzonym metodą otwartej próby.⁷

W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z następującymi rozpoznaniami:⁸

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku według Międzynarodowego Punktowego Systemu Rokowniczego (IPSS)
• RAEB (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów)
• RAEB-T (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji)
• mCMML (zmodyfikowana przewlekła białaczka mielomonocytowa)

Warto zaznaczyć, że pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) zgodnie z aktualną klasyfikacją WHO są obecnie uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).⁹

W badaniu porównywano azacytydynę w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR). CCR obejmowało:¹⁰

• Samo BSC (n=105)
• Cytarabinę w małych dawkach plus BSC (n=49)
• Standardową chemioterapię indukcyjną plus BSC (n=25)

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres przerwy (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wynosiła 9 (zakres 1-39), przy średniej 10,2 cyklu.¹¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była całkowita przeżywalność. W populacji włączonej do badania (ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat).¹²

Wyniki w zakresie przeżywalności

W analizie ITT obejmującej 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany czasu przeżycia:¹³

• Grupa azacytydyny: 24,46 miesiąca
• Grupa CCR: 15,02 miesiąca

Różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77), co wskazuje na 42% redukcję ryzyka zgonu w grupie azacytydyny.¹⁴

Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 15

Liczba zgonów w poszczególnych grupach wynosiła: AZA = 82, CCR = 113.¹⁶

Korzyści w zakresie czasu przeżycia po leczeniu azacytydyną były spójne niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce plus BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna plus BSC).¹⁷

Analiza podgrup

Analizy podgrup wykazały podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich podgrupach cytogenetycznych IPSS (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). Podobnie, zaobserwowano poprawę mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach wiekowych (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat).<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (18

Czas do transformacji w AML

Leczenie azacytydyną wiązało się z wydłużeniem mediany czasu do zgonu lub transformacji w AML do 13,0 miesięcy, w porównaniu z 7,6 miesiąca w grupie CCR (poprawa o 5,4 miesiąca, p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank).¹⁹

Wpływ na cytopenie

Leczenie azacytydyną znacząco zmniejszało częstość występowania cytopenii oraz związanych z nimi objawów. Obserwowano również zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi.²⁰

W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych początkowo od przetoczeń czerwonych krwinek, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń podczas leczenia, w porównaniu z zaledwie 11,4% pacjentów w grupie CCR. Różnica 33,6% była statystycznie istotna (p<0,0001, 95% CI: 22,4; 44,6).<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 21

U pacjentów, którzy uniezależnili się od przetoczeń czerwonych krwinek, mediana czasu trwania niezależności wynosiła 13 miesięcy w grupie azacytydyny.²²

Odpowiedź na leczenie

Odpowiedź na leczenie była oceniana zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC).²³

Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) według oceny badacza wynosiła:²⁴

• Grupa azacytydyny: 29%
• Grupa CCR: 12% (p=0,0001)

Natomiast odpowiedź ogółem (CR + PR) według oceny IRC wynosiła:²⁵

• Grupa azacytydyny: 7% (12/179)
• Grupa CCR: 1% (2/179) (p=0,0113)

Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), które wymagały poprawy morfologii krwi obwodowej i utrzymania tej poprawy przez co najmniej 56 dni.²⁶

Co istotne, korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.²⁷

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów leczonych CCR (p<0,0001).<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p 28

Odpowiedź cytogenetyczna

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupach azacytydyny i CCR. Natomiast mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie wyższa w grupie azacytydyny (34%) w porównaniu z grupą CCR (10%), p=0,0015.²⁹

Skuteczność u pacjentów z AML (powyżej 30% blastów)

Badanie AZA-AML-001

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono również w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA-AML-001) u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku według klasyfikacji WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. ^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>30}

W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), które obejmowały:³¹

• Samo BSC (n=45)
• Cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=158)
• Standardową intensywną chemioterapię z cytarabiną i antracykliną plus BSC (n=44)

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres przerwy (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wynosiła 6 (zakres 1-28) w grupie azacytydyny, 3 cykle (zakres 1-20) w grupie BSC, 4 cykle (zakres 1-25) w grupie cytarabiny w małych dawkach i 2 cykle (zakres 1-3) w grupie standardowej intensywnej chemioterapii.³²

Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64-91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi.³³

Wyniki w zakresie przeżywalności w badaniu AZA-AML-001

W analizie ITT 488 pacjentów (241 w grupie azacytydyny i 247 w grupie CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w grupie CCR. Różnica wynosiła 3,8 miesiąca z wartością p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie).³⁴

Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 34,3% u pacjentów otrzymujących CCR.³⁵

Model hazardu proporcjonalnego Cox’a, dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych, określił współczynnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355).³⁶

Pomimo braku możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy między grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów: wyłącznie BSC oraz cytarabiny w małych dawkach z BSC, a porównywalny w przypadku standardowej intensywnej chemioterapii z BSC.³⁷

Analiza podgrup w badaniu AZA-AML-001

We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę. Podgrupy te obejmowały:<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach (wiek [ 5 x 10⁹/l], początkowy odsetek blastów w szpiku [≤ 50% lub > 50%] i MDS w wywiadzie) obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>38

• Wiek (<75 lat oraz ≥75 lat)
• Płeć
• Rasa
• Wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2)
• Wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże)
• Region geograficzny
• Klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi)
• Początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l)
• Początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%)
• MDS w wywiadzie

W kilku podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku <75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej.<sup data-drug="Azacitidine STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 39

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna w badaniu AZA-AML-001

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna została oceniona zarówno przez badacza, jak i przez IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił:⁴⁰

• Grupa azacytydyny: 27,8%
• Grupa CCR: 25,1% (p=0,5384)

U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) w grupie azacytydyny oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) w grupie CCR.⁴¹

Podobnie jak w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001, korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.⁴²

Wpływ na morfologię krwi obwodowej i zapotrzebowanie na przetoczenia

Leczenie azacytydyną prowadziło do poprawy wyników morfologii krwi obwodowej oraz zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi.⁴³

Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń w ciągu 56 dni przed randomizacją. Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń, jeśli nie przeprowadzono u niego żadnego przetoczenia w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji.⁴⁴

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) stało się niezależnych od przetoczeń podczas leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w grupie CCR.⁴⁵

U pacjentów, którzy uniezależnili się od przetoczeń czerwonych krwinek, mediana czasu trwania niezależności wynosiła 13,9 miesiąca w grupie azacytydyny, podczas gdy w grupie CCR nie została osiągnięta.⁴⁶

W przypadku płytek krwi, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) w grupie azacytydyny stało się niezależnych podczas leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) w grupie CCR. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.⁴⁷

Jakość życia

Zależna od zdrowia jakość życia (HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Analiza dostępnych danych wskazuje, że pacjenci leczeni azacytydyną nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia.⁴⁸

Skuteczność u pacjentów pediatrycznych

Badanie AZA-JMML-001

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, bezpieczeństwo stosowania oraz aktywność azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS lub JMML.⁴⁹

Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3. Do badania włączono 28 pacjentów (10 z MDS i 18 z JMML) w wieku od trzech miesięcy do 15 lat; 71% stanowili chłopcy.⁵⁰

Pacjenci otrzymywali azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1-7 w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.⁵¹

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności – u tych pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.⁵²

Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów:⁵³

• 13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11
• 3 z mutacjami w genie NRAS
• 1 z mutacją w genie KRAS
• 1 z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1)

Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród nich u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną – trzech pacjentów osiągnęło potwierdzoną remisję całkowitą (cCR), a sześciu potwierdzoną remisję częściową (cPR).⁵⁴

W grupie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną:⁵⁵

• U 7 pacjentów (43,8%) wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (≥100 × 10⁹/l)
• 7 pacjentów (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych
• U 17 z 18 pacjentów (94,4%) przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Ze względu na schemat badania (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające), nie można jednoznacznie wnioskować, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych poprawia wyniki przeżycia u pacjentów z JMML.⁵⁶

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym badaniem fazy 2 prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1.⁵⁷

Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2-12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² raz na dobę w Dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle.⁵⁸

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę minimalnej choroby resztkowej w dniu 84. Wyniki obejmowały:⁵⁹

• Stabilizację molekularną u 3 pacjentów
• Poprawę molekularną u 1 pacjenta
• Nawrót kliniczny u 1 pacjenta

Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4; 1,0]) leczonych azacytydyną poddano następnie przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).⁶⁰

Ze względu na małą liczebność próby, skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych nie można jednoznacznie określić.⁶¹