Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Azacytydyna (Azacitidine STADA, 25 mg/mL) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały dokładnie zbadane zarówno u pacjentów dorosłych, jak i pediatrycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych subpopulacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszące 750 ± 403 ng/mL osiągane są już po 0,5 godziny od podania (pierwszy punkt pobierania próbek). Całkowita dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co obliczono na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC).²

Warto podkreślić, że parametry farmakokinetyczne takie jak pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny są proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała.³

Dystrybucja

Azacytydyna po podaniu dożylnym charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą 76 ± 26 litrów. Klirens układowy leku wynosi 147 ± 47 l/godz. Te parametry wskazują na stosunkowo szybkie rozprowadzanie leku w organizmie oraz jego wydajną eliminację.⁴

Metabolizm

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji odnośnie metabolizmu azacytydyny. W przeciwieństwie do wielu innych leków, w metabolizmie tego związku najprawdopodobniej nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).⁵

Azacytydyna podlega dwóm głównym procesom biotransformacji:

• Spontanicznej hydrolizie
• Deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich frakcji wątrobowych S9 wykazano, że tworzenie metabolitów azacytydyny zachodzi niezależnie od NADPH, co dodatkowo potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w jej metabolizmie.⁶

Badania in vitro z hodowlami ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (czyli nawet 30-krotnie wyższych niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ponadto, w badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powodowała ich hamowania.⁷

Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne, co znacznie zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁸

Wydalanie

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Średni czas półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest brak akumulacji przy podskórnym podawaniu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni.⁹

Azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Po podaniu znakowanej radioaktywnie 14C-azacytydyny stwierdzono, że:

• przy podaniu dożylnym – 85% podanej radioaktywności wykrywano w moczu
• przy podaniu podskórnym – 50% podanej radioaktywności wykrywano w moczu

W obu przypadkach mniej niż 1% podanej radioaktywności było wykrywane w kale, co potwierdza dominującą rolę wydalania nerkowego w eliminacji leku.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Należy zauważyć, że w dostępnych badaniach nie oceniano formalnie wpływu niewydolności wątroby, płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Poniżej przedstawiono dane dotyczące farmakokinetyki w populacjach pacjentów, dla których takie informacje są dostępne.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej pochodzą z kilku badań klinicznych, które dostarczyły cennych informacji na temat zachowania leku u młodszych pacjentów.

Badanie AZA-JMML-001

W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 28 pacjentów pediatrycznych:

• 10 pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) – mediana wieku 13,3 roku (zakres 1,9-15 lat)
• 18 pacjentów z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) – mediana wieku 2,1 roku (zakres 0,2-6,9 lat)

Po dożylnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. lek szybko osiągał wartość Cmax (w ciągu 0,083 godziny) zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML.¹²

Ekspozycja na azacytydynę była wyższa u pacjentów z MDS w porównaniu do pacjentów z JMML, przy czym w obu grupach zaobserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność parametrów między pacjentami.¹³

Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 porównano z danymi uzyskanymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. (badanie AZA-2002-BA-002). Porównanie wykazało podobne średnie wartości Cmax i AUC0-t pomiędzy pacjentami dorosłymi i pediatrycznymi:¹⁴

• Cmax: 2750 ng/mL (dorośli) vs 2841 ng/mL (dzieci)
• AUC0-t: 1025 ng∙h/mL (dorośli) vs 882,1 ng∙h/mL (dzieci)

Badanie AZA-AML-004

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML), których mediana wieku wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).¹⁵

Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/m² obserwowano następujące parametry w dniu 7. Cyklu 1.:¹⁶

• Średnia geometryczna Cmax: 1557 ng/mL (z dużą zmiennością międzyosobniczą, CV% 201,6%)
• Średnia geometryczna AUC0-tau: 899,6 ng·h/mL (z dużą zmiennością międzyosobniczą, CV% 87,8%)

Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym. Średnia geometryczna czasu półtrwania (t1/2) wynosiła 0,380 godzin, a średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosły odpowiednio 127,2 l/h oraz 70,2 l.¹⁷

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją w zbiorczych danych uzyskanych od dzieci z MDS i JMML, a także porównywalna z ekspozycją u osób dorosłych z MDS.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Badania wykazały, że niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na profil farmakokinetyczny azacytydyny, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym.¹⁹

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek zwiększyły się o:²⁰

• 11-21% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 15-27% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 41-66% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Warto podkreślić, że mimo tych różnic, eksponliczpozycja na lek u pacjentów z niewydolnością nerek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²¹

Z uwagi na fakt, że azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, lek może być podawany pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności.²²

Farmakogenomika

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Jest to istotny element, który mógłby potencjalnie wpływać na indywidualną zmienność w odpowiedzi na lek, zważywszy na rolę tego enzymu w metabolizmie azacytydyny.²³