Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny – wprowadzenie

Azacytydyna (Azacitidine Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań) charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej zachowanie w organizmie po podaniu. Dokładne poznanie parametrów farmakokinetycznych leku ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u pacjentów z różnymi schorzeniami hematologicznymi.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu azacytydyny w pojedynczej dawce 75 mg/m² powierzchni ciała, lek ulega szybkiemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od podania (pierwszy punkt pobierania próbek). Istotną cechą charakteryzującą wchłanianie azacytydyny jest jej wysoka biodostępność po podaniu podskórnym. W oparciu o pole powierzchni pod krzywą (AUC), całkowita dostępność biologiczna leku po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (dla tej samej dawki 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%.²

Analizując parametry farmakokinetyczne azacytydyny w zależności od dawki, obserwuje się liniową zależność. Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym są w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie stosowanych dawek od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny, średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Parametr klirensu układowego osiąga wartość 147 ± 47 l/godz., co świadczy o szybkim usuwaniu leku z organizmu.⁴

Metabolizm

Dane z badań in vitro wskazują, że w metabolizmie azacytydyny prawdopodobnie nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Azacytydyna podlega dwóm głównym procesom metabolicznym: spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej.⁵

Badania przeprowadzone na ludzkich frakcjach wątrobowych S9 wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny zachodzi niezależnie od NADPH, co dodatkowo potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w metabolizmie tego leku. Dalsze badania in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (czyli do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5.⁶

W badaniach oceniających potencjalne hamowanie szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) wykazano, że azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powoduje ich inhibicji. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobna.⁷

Wydalanie

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Średni czas półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Przy schemacie dawkowania 75 mg/m² pc. podskórnie raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁸

Główną drogą eliminacji azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Po dożylnym podaniu znakowanej radioaktywnie ¹⁴C-azacytydyny, 85% podanej radioaktywności wykrywano w moczu, podczas gdy po podaniu podskórnym odsetek ten wynosił 50%. W kale wykrywano mniej niż 1% podanej radioaktywności, niezależnie od drogi podania.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny azacytydyny u dzieci i młodzieży został zbadany w kilku badaniach klinicznych. W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) oraz 18 pacjentów z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) w 7. dniu cyklu 1. Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (zakres 1,9–15) lat, a pacjentów z JMML – 2,1 (zakres 0,2–6,9) lat.¹⁰

Po podaniu dożylnym azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc., lek szybko osiągał wartość Cmax, w ciągu 0,083 godziny, zarówno u pacjentów z MDS, jak i z JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła odpowiednio 1797,5 ng/ml u pacjentów z MDS i 1066,3 ng/ml u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna AUC₀-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 ng·h/ml i 240,2 ng·h/ml. Objętość dystrybucji (średnia geometryczna) wynosiła 103,9 l u pacjentów z MDS i 61,1 l u pacjentów z JMML.¹¹

Całkowita ekspozycja osoczowa na azacytydynę wydawała się wyższa u pacjentów z MDS w porównaniu do pacjentów z JMML, przy czym dla obu parametrów – AUC i Cmax – stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność międzyosobniczą.¹²

Średni czas półtrwania (t½) azacytydyny był krótki i wynosił 0,4 godziny u pacjentów z MDS oraz 0,3 godziny u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 l/h i 148,3 l/h.¹³

Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 porównano z danymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS otrzymujących azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Porównanie wykazało podobne średnie wartości Cmax i AUC₀-t u pacjentów pediatrycznych i dorosłych (Cmax: 2750 ng/ml vs 2841 ng/ml; AUC₀-t: 1025 ng·h/ml vs 882,1 ng·h/ml).¹⁴

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML) po nawrocie molekularnym. Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,7 (zakres 2–12) lat.¹⁵

Po wielokrotnym podaniu azacytydyny w dawce 100 mg/m² pc., w 7. dniu cyklu 1., zaobserwowano średnie geometryczne wartości Cmax i AUC₀-tau wynoszące odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng·h/ml, z dużą zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny po podaniu dożylnym.¹⁶

Stężenie azacytydyny w osoczu spadało z czasem półtrwania (t½) wynoszącym średnio 0,380 godziny. Średni klirens i objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.¹⁷

Porównanie ekspozycji farmakokinetycznej na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po pierwszej całkowitej remisji (CR1) z ekspozycją u dzieci z MDS i JMML oraz u dorosłych z MDS wykazało porównywalny profil farmakokinetyczny, niezależnie od grupy wiekowej i typu schorzenia.¹⁸

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc. zaobserwowano podwyższone wartości ekspozycji (AUC i Cmax) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek:¹⁹

Mimo obserwowanych różnic, ekspozycja na azacytydynę u pacjentów z niewydolnością nerek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu, azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem potencjalnych działań toksycznych. Jest to uzasadnione faktem, że zarówno azacytydyna, jak i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.²⁰

Inne populacje specjalne

Wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku oraz rasy na farmakokinetykę azacytydyny nie został formalnie przebadany. Brak jest więc szczegółowych danych dotyczących modyfikacji dawkowania w tych populacjach.²¹

Farmakogenomika

Polimorfizmy genetyczne deaminazy cytydynowej, enzymu zaangażowanego w metabolizm azacytydyny, mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku. Jednakże nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów tego enzymu na metabolizm azacytydyny. Brak jest więc danych dotyczących potencjalnej konieczności dostosowania dawki u pacjentów z różnymi wariantami genetycznymi deaminazy cytydynowej.²²