Właściwości farmakodynamiczne azacytydyny

Azacytydyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, będąc analogiem pirymidyn, sklasyfikowanym kodem ATC: L01BC07. Mechanizm działania tego leku jest złożony i opiera się na wielu procesach farmakologicznych, które w efekcie prowadzą do eliminacji nieprawidłowych komórek nowotworowych.¹

Mechanizm działania przeciwnowotworowego

Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny realizowane jest poprzez szereg różnych mechanizmów. Najważniejsze z nich to cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym oraz hipometylacja DNA. Cytotoksyczność azacytydyny wynika z kilku procesów, w tym z zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania azacytydyny do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Warto podkreślić, że komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na działanie tego leku.²

Szczególnie istotnym mechanizmem działania jest proces hipometylacji DNA. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co skutkuje hipometylacją DNA. Ten proces prowadzi do rozregulowania nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej. W efekcie może dojść do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Należy jednak zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało jednoznacznie ustalone.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci dorośli z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3 (AZA PH GL 2003 CL 001), prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (mCMML) zgodnie z klasyfikacją French American British (FAB).⁴

Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie, według aktualnej klasyfikacji WHO, klasyfikowani jako chorzy na ostrą białaczkę szpikową (AML). W badaniu porównywano azacytydynę w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), które obejmowały: samo BSC (n=105), cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=49) lub standardową chemioterapię indukcyjną z BSC (n=25).⁵

Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR. Leczenie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali losowo przydzieleni do grupy azacytydyny. Do kryteriów włączenia należał stan sprawności pacjentów według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2. Z badania wykluczono pacjentów z wtórnym MDS.⁶

Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby przeprowadzonych cykli wyniosła 9 (zakres: 1-39), a średnia liczba cykli to 10,2.⁷

W populacji włączonej do badania (Intent to Treat, ITT) mediana wieku pacjentów wynosiła 69 lat (zakres: 38-88 lat). W analizie ITT obejmującej 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną związane było z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca, w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR. Oznacza to różnicę na korzyść azacytydyny wynoszącą 9,4 miesiąca, przy wartości p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank.⁸

Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wyniósł 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Dwuletnia przeżywalność była znacząco wyższa w grupie azacytydyny – wynosiła 50,8% vs 26,2% w grupie CCR (p<0,0001). Łączna liczba zgonów w badaniu wyniosła: 82 w grupie azacytydyny i 113 w grupie CCR.<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 9

Korzyści w zakresie czasu przeżycia po leczeniu azacytydyną były spójne, niezależnie od zastosowanej opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce z BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC) w grupie kontrolnej.¹⁰

W analizach podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki dotyczące mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). Podobnie, w analizach podgrup wiekowych zaobserwowano poprawę mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich badanych grupach wiekowych (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (11

Leczenie azacytydyną znacząco wydłużyło czas do transformacji w AML lub zgonu – mediana wyniosła 13,0 miesięcy w grupie azacytydyny w porównaniu z 7,6 miesiąca w grupie CCR, co stanowi poprawę o 5,4 miesiąca przy wartości p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.¹²

Wpływ azacytydyny na cytopenie i zapotrzebowanie na przetoczenia

Leczenie azacytydyną wiązało się z wyraźnym zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Terapia ta prowadziła również do istotnego zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie leczonej azacytydyną, spośród pacjentów początkowo zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek, 45,0% stało się niezależnymi od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z zaledwie 11,4% pacjentów w grupie CCR. Ta różnica (33,6%, 95% CI: 22,4; 44,6) była statystycznie istotna (p<0,0001).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 13

U pacjentów, którzy początkowo byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.¹⁴

Ocena odpowiedzi klinicznej

Odpowiedź na leczenie była oceniana zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) według oceny badacza wyniosła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę, w porównaniu z 12% w grupie CCR (p=0,0001). Natomiast według oceny IRC, odpowiedź ogółem w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wyniosła 7% (12/179) w grupie azacytydyny, wobec zaledwie 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113).¹⁵

Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie tej poprawy przez co najmniej 56 dni. Istotnym jest fakt, że korzyści w zakresie czasu przeżycia wykazano także u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.¹⁶

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę, w porównaniu z 29% pacjentów w grupie leczonej CCR (p<0,0001). U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, odsetek chorych z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie azacytydyny i CCR. Natomiast mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie wyższa w grupie azacytydyny (34%) w porównaniu z grupą CCR (10%) (p=0,0015).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p 17

Pacjenci dorośli w wieku ≥65 lat z AML z >30% blastów w szpiku

Poniższe wyniki dotyczą populacji ITT z badania AZA-AML-001, które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny u dorosłych pacjentów w wieku ≥65 lat z ostrą białaczką szpikową (AML) z >30% blastów w szpiku, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>18}

Badanie miało charakter międzynarodowy, wieloośrodkowy, kontrolowany, otwarty, z grupami równoległymi i obejmowało pacjentów z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML. W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), które obejmowały: samo BSC (n=45), cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=158) lub standardową intensywną chemioterapię złożoną z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44).¹⁹

Podobnie jak w poprzednim badaniu, pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR, a terapię tę otrzymywali ci, którzy nie zostali losowo przydzieleni do grupy azacytydyny. Do kryteriów włączenia należał stan sprawności ECOG 0-2 oraz umiarkowane lub duże ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem.²⁰

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wyniosła 6 (zakres: 1-28) w grupie azacytydyny, 3 cykle (zakres: 1-20) w grupie wyłącznie BSC, 4 cykle (zakres: 1-25) w grupie cytarabiny w małych dawkach oraz 2 cykle (zakres: 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne) w grupie standardowej intensywnej chemioterapii.²¹

Charakterystyka wyjściowa pacjentów była porównywalna między grupami. Mediana wieku wynosiła 75,0 lat (zakres: 64-91 lat), 75,2% stanowili pacjenci rasy kaukaskiej, a 59,0% to mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono AML bliżej nieokreśloną, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO.²²

W analizie ITT obejmującej 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę i 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca, w porównaniu z 6,5 miesiąca w grupie CCR. Różnica wyniosła 3,8 miesiąca, z wartością p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Roczne przeżycie było istotnie wyższe w grupie azacytydyny i wynosiło 46,5% vs. 34,3% w grupie CCR.²³

Model hazardu proporcjonalnego Cox’a dopasowany dla predefiniowanych czynników prognostycznych określił współczynnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Pomimo ograniczeń badania, które nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy między grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: samego BSC i cytarabiny w małych dawkach z BSC, oraz porównywalny w przypadku standardowej intensywnej chemioterapii z BSC.²⁴

W analizie podgrup stwierdzono tendencję do większej korzyści w zakresie przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę we wszystkich predefiniowanych podgrupach: wiek (<75 lat oraz ≥75 lat), płeć, rasa, wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi), początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%) oraz MDS w wywiadzie.<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek (5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>25

W kilku predefiniowanych podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie. Dotyczyło to pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku <75 lat, kobiet oraz pacjentów rasy białej.<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 26

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna

Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały ocenione przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w grupie CCR (p=0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wyniosła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR.²⁷

Co istotne, korzyści w zakresie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR. Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi.²⁸

Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Za niezależnego od przetoczeń uważano pacjenta, u którego nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji.²⁹

Spośród pacjentów w grupie azacytydyny, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) stało się niezależnymi od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, podczas gdy w grupie CCR nie została osiągnięta.³⁰

W przypadku płytek krwi, spośród pacjentów w grupie azacytydyny zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) stało się niezależnymi od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i stali się niezależni podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.³¹

Jakość życia zależna od zdrowia

Zależna od zdrowia jakość życia (HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dostępne dane wskazują, że pacjenci nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną, choć analiza miała pewne ograniczenia metodologiczne.³²

Stosowanie azacytydyny u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania oraz aktywność azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym zespołem mielodysplastycznym (MDS) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML).³³

Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w 28. dniu cyklu 3. W badaniu uczestniczyło 28 pacjentów (MDS, n=10; JMML, n=18) w wieku od trzech miesięcy do 15 lat, z przewagą płci męskiej (71%). Pacjenci byli leczeni azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. dziennie w dniach 1-7, w cyklach 28-dniowych, przez co najmniej 3 cykle, maksymalnie do 6 cykli.³⁴

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności – u tych pacjentów nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów, z czego 13 miało mutacje somatyczne w genie PTPN11, trzech w genie NRAS, jeden w genie KRAS, a jeden pacjent miał rozpoznanie kliniczne nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1).³⁵

Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w dniu 28. cyklu 3. Spośród tych 11 uczestników, u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną: trzech pacjentów osiągnęło potwierdzoną remisję całkowitą (cCR), a sześciu potwierdzoną remisję częściową (cPR).³⁶

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną, u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10⁹/l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów z JMML przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.³⁷

Należy podkreślić, że ze względu na schemat badania (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające), nie można na jego podstawie wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych prowadzi do poprawy wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.³⁸

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy II, oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym ostrej białaczki szpikowej (AML) po CR1.³⁹

W badaniu uczestniczyło siedmiu pacjentów (mediana wieku 6,7 roku, zakres 2-12 lat; 71,4% płci męskiej), którzy otrzymywali azacytydynę podawaną dożylnie w dawce 100 mg/m² pc. dziennie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 3 cykle.⁴⁰

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84. Wyniki wykazały, że u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n=3) albo poprawa molekularna (n=1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90%, 95% CI=0,4; 1,0) leczonych azacytydyną poddano następnie przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).⁴¹

Ze względu na małą liczebność próby badawczej, nie można jednoznacznie określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji znajdują się w odpowiednich sekcjach dokumentacji produktu.⁴²