Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Azacitidine Sandoz

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny obejmowały ocenę potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozwój embrionalny i funkcje rozrodcze. Dane te dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Azacitidine Sandoz u ludzi.¹

Potencjał mutagenny

W badaniach przedklinicznych wykazano, że azacytydyna wykazuje działanie mutagenne zarówno w stosunku do komórek bakteryjnych, jak i ssaków w warunkach in vitro. Substancja indukuje mutacje genowe oraz powoduje aberracje chromosomowe, co wskazuje na jej potencjalny wpływ na materiał genetyczny komórek.²

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne dotyczące właściwości rakotwórczych azacytydyny przeprowadzono na modelach zwierzęcych, obejmujących myszy i szczury. Wyniki tych badań wskazują na zwiększone ryzyko występowania różnych typów nowotworów po ekspozycji na azacytydynę.³

W badaniach na myszach, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo trzy razy w tygodniu przez okres 52 tygodni, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów układu krwiotwórczego u samic.⁴ Dodatkowo, u myszy po 50-tygodniowym podawaniu azacytydyny drogą dootrzewnową stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów w następujących lokalizacjach:⁵

• Układ chłonno-siateczkowy – zwiększona liczba przypadków nowotworów limfoidalnych
• Płuca – zwiększona częstość występowania guzów płucnych
• Sutki – podwyższone ryzyko nowotworów gruczołu sutkowego
• Skóra – zwiększona liczba nowotworów skóry

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach wykazano natomiast zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra, co sugeruje potencjalny wpływ azacytydyny na układ rozrodczy samców.⁶

Toksyczność rozwojowa i embriotoksyczność

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ azacytydyny na rozwój embrionalny zarówno u myszy, jak i szczurów. Substancja powodowała liczne nieprawidłowości rozwojowe oraz zwiększała śmiertelność zarodków i płodów.⁷

U myszy po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w czasie organogenezy zaobserwowano wewnątrzmaciczne obumieranie zarodków (zwiększoną resorpcję) na poziomie 44%. Ponadto, podanie azacytydyny myszom podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego prowadziło do wystąpienia nieprawidłowości rozwojowych w mózgu.⁸

W badaniach na szczurach wykazano, że azacytydyna podawana przed implantacją nie wywoływała działań niepożądanych. Jednakże podanie substancji w okresie organogenezy skutkowało wyraźną toksycznością dla zarodka.⁹

Zaburzenia rozwojowe obserwowane u płodów szczurów po podaniu azacytydyny w okresie organogenezy obejmowały:¹⁰

• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – egzencefalia (brak sklepienia czaszki i mózgowie znajdujące się poza czaszką) lub przepuklina mózgowa (uwypuklenie tkanki mózgowej przez defekt czaszki)
• Nieprawidłowości kończyn:
  • Mikromelia – nieprawidłowo małe kończyny
  • Deformacje stóp
  • Syndaktylia – nieprawidłowe zrośnięcie palców
  • Oligodaktylia – zmniejszona liczba palców
• Inne nieprawidłowości:
  • Małoocze – niedorozwój gałki ocznej
  • Mikrognacja – niedorozwój żuchwy
  • Wytrzewienie – przemieszczenie narządów wewnętrznych poza jamę ciała
  • Obrzęk
  • Nieprawidłowości żeber

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Przedkliniczne badania wykazały również negatywny wpływ azacytydyny na płodność i funkcje rozrodcze u gryzoni. Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące wpływu substancji na płodność samców i rozwój potomstwa.¹¹

Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami, które nie otrzymywały azacytydyny, prowadziło do zmniejszenia płodności oraz zwiększonej utraty potomstwa zarówno w okresie rozwoju płodowego, jak i pourodzeniowego.¹²

U samców szczurów, którym podawano azacytydynę, zaobserwowano następujące niepożądane efekty wpływające na płodność i rozwój potomstwa:¹³

• Utrata masy jąder i najądrzy – zmniejszenie wielkości i masy narządów rozrodczych
• Obniżona liczba plemników – zmniejszenie ilości komórek rozrodczych męskich
• Obniżona częstość ciąż u samic pokrytych przez samce otrzymujące azacytydynę
• Zwiększona liczba płodów nieprawidłowych – większa częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa
• Zwiększona liczba utraconych płodów przez samice zapłodnione przez samce, którym podawano azacytydynę

Powyższe dane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko mutagenności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy związane ze stosowaniem azacytydyny. Należy uwzględnić te informacje przy przepisywaniu produktu leczniczego Azacitidine Sandoz, szczególnie u pacjentów w wieku rozrodczym.¹⁴