Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poniższy opis szczegółowo przedstawia charakterystykę tych procesów u różnych grup pacjentów, z uwzględnieniem specyficznych parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 750 ± 403 ng/mL i jest osiągane już po 0,5 godziny od podania dawki. Całkowita biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy tej samej dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co określono na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC). Należy zauważyć, że zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wykazują przybliżoną proporcjonalność w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² pc. przy podaniu podskórnym.²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 L, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Klirens układowy określono na poziomie 147 ± 47 L/godz.³

Metabolizm

Dane z badań in vitro wskazują, że w metabolizmie azacytydyny prawdopodobnie nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT), ani transferazy glutationowe (GST). Azacytydyna podlega głównie dwóm procesom: spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji przy udziale deaminazy cytydynowej.⁴

Badania przeprowadzone na ludzkich frakcjach wątrobowych S9 wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny było niezależne od NADPH, co dodatkowo potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w metabolizmie leku. Ponadto, badania in vitro z hodowlami ludzkich hepatocytów dowiodły, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (czyli do około 30-krotnie wyższych niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, ani 3A4 lub 3A5.⁵

W badaniach oceniających potencjalne hamowanie izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) wykazano, że azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powoduje ich hamowania. Biorąc pod uwagę powyższe dane, indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w klinicznie osiągalnych stężeniach w osoczu jest mało prawdopodobna.⁶

Wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny nie został formalnie zbadany.⁷

Eliminacja

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Po podaniu podskórnym średni czas półtrwania eliminacji (t½) wynosi 41 ± 8 minut. Przy codziennym podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁸

Główną drogą eliminacji azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Po dożylnym podaniu 14C-azacytydyny, 85% podanej radioaktywności wykrywano w moczu, natomiast po podaniu podskórnym odsetek ten wynosił 50%. Mniej niż 1% radioaktywności był wykrywany w kale, niezależnie od drogi podania.<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Po dożylnym i podskórnym podaniu 14C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy 9

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na ekspozycję na azacytydynę, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, którym podano podskórnie pojedynczą dawkę 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) zwiększyły się odpowiednio o 11-21%, 15-27% i 41-66% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

Mimo tych wzrostów, wartości ekspozycji u pacjentów z niewydolnością nerek mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W związku z tym, azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji w kierunku objawów toksyczności. Jest to istotne, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹¹

Inne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę azacytydyny.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azacytydyny u dzieci i młodzieży badano w trzech kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie AZA-JMML-001

W badaniu tym analizowano farmakokinetykę u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) i 18 z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) w 7. dniu 1. cyklu leczenia. Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 lat (zakres 1,9-15), a pacjentów z JMML – 2,1 lat (zakres 0,2-6,9).¹³

Po dożylnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc., lek szybko osiągał Cmax (w ciągu 0,083 godziny) zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła 1797,5 ng/mL u pacjentów z MDS i 1066,3 ng/mL u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 ng·h/mL i 240,2 ng·h/mL. Średnia geometryczna objętości dystrybucji była równa 103,9 L u pacjentów z MDS i 61,1 L u pacjentów z JMML.¹⁴

Warto zauważyć, że ekspozycja na azacytydynę w osoczu była większa u pacjentów z MDS, jednak obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami zarówno dla AUC, jak i Cmax.¹⁵

Średnia geometryczna t1/2 wynosiła 0,4 godziny u pacjentów z MDS i 0,3 godziny u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna klirensu była równa odpowiednio 166,4 L/h i 148,3 L/h.¹⁶

Dane farmakokinetyczne z tego badania połączono i porównano z danymi od 6 dorosłych pacjentów z MDS, którzy otrzymywali azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny były podobne u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (Cmax: 2750 ng/mL vs 2841 ng/mL; AUC0-t: 1025 ng·h/mL vs 882,1 ng·h/mL).¹⁷

Badanie AZA-AML-004

W badaniu tym analizę farmakokinetyczną przeprowadzono u 6 z 7 pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML). Mediana wieku tych pacjentów wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).¹⁸

Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/m² średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-tau w 7. dniu 1. cyklu wynosiły odpowiednio 1557 ng/mL i 899,6 ng·h/mL. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV% wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax (mediana czasu: 0,090 godzin po podaniu dożylnym), a następnie jej stężenie zmniejszało się ze średnią geometryczną t1/2 wynoszącą 0,380 godzin. Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wynosiła odpowiednio 127,2 L/h i 70,2 L.¹⁹

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po pierwszej całkowitej remisji (CR1) była porównywalna z ekspozycją uzyskaną u dzieci z MDS i JMML, a także z ekspozycją na azacytydynę u dorosłych pacjentów z MDS.²⁰