Specjalne ostrzeżenia
Azacitidine Eugia

Toksyczność hematologiczna

Terapia azacytydyną wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia toksyczności hematologicznej, manifestującej się przede wszystkim jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Zjawiska te są szczególnie nasilone w trakcie pierwszych dwóch cykli leczenia. Aby prawidłowo monitorować odpowiedź na leczenie oraz potencjalną toksyczność, konieczne jest wykonywanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia oraz dodatkowo w razie potrzeby klinicznej¹.

Po zastosowaniu standardowej dawki w pierwszym cyklu, konieczna może być modyfikacja dawkowania w kolejnych cyklach – redukcja dawki lub odroczenie jej podania – w zależności od wartości nadiru parametrów hematologicznych oraz uzyskanej odpowiedzi hematologicznej. Pacjenci powinni być szczegółowo poinstruowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączkowych. Równie istotna jest wzmożona czujność zarówno pacjentów, jak i lekarzy prowadzących w zakresie potencjalnych objawów krwawienia².

Zaburzenia czynności wątroby

W grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono dotychczas formalnych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania azacytydyny. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z obciążeniem nowotworowym w postaci przerzutów, gdyż w tej grupie raportowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej prowadzącej do zgonu podczas terapii azacytydyną. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone u pacjentów z wyjściowo niskim stężeniem albumin w surowicy krwi (< 30 g/L)<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło 3.

Należy podkreślić, że azacytydyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby⁴.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów otrzymujących azacytydynę dożylnie w schematach skojarzonych z innymi chemioterapeutykami odnotowano przypadki zaburzeń czynności nerek o różnym nasileniu – od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy poprzez niewydolność nerek aż do zgonu⁵.

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki kwasicy kanalikowo-nerkowej, którą raportowano u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) leczonych azacytydyną w skojarzeniu z etopozydem. Stan ten charakteryzował się zmniejszeniem stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/L, zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/L)<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy < 20 mmol/L związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy 6.

W przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/L) lub zwiększenia stężenia kreatyniny czy BUN, należy rozważyć redukcję dawki azacytydyny lub czasowe wstrzymanie leczenia<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (7.

Istotne jest pouczenie pacjentów o konieczności natychmiastowego informowania lekarza prowadzącego o wystąpieniu objawów zaburzeń oddawania moczu, takich jak skąpomocz i bezmocz⁸.

Mimo że w badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z ich dysfunkcją, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pod kątem potencjalnej toksyczności. Wynika to z faktu, że azacytydyna i/lub jej metabolity są eliminowane z organizmu głównie przez nerki⁹.

Monitorowanie laboratoryjne

Przed inicjacją leczenia azacytydyną, a następnie przed każdym kolejnym cyklem, konieczne jest wykonanie następujących badań diagnostycznych:

• Próby czynnościowe wątroby
• Oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Oznaczenie stężenia dwuwęglanów w surowicy

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, a następnie z częstotliwością umożliwiającą właściwą ocenę odpowiedzi na leczenie i potencjalnej toksyczności, nie rzadziej jednak niż przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia¹⁰.

Choroby serca i płuc

Z głównych badań rejestracyjnych azacytydyny (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) wykluczeni byli pacjenci z:

• Ciężką zastoinową niewydolnością serca
• Klinicznie niestabilną chorobą serca
• Ciężką chorobą płuc

W związku z tym, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność azacytydyny w tej grupie pacjentów nie zostały jednoznacznie ustalone¹¹.

Niedawne badania kliniczne, uwzględniające pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie, wykazały istotnie wyższą częstość występowania zdarzeń sercowych związanych ze stosowaniem azacytydyny¹².

W związku z tym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny pacjentom z obciążeniami kardiologicznymi lub pulmonologicznymi. Rekomendowana jest kompleksowa ocena wydolności układu krążeniowo-oddechowego zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie¹³.

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną raportowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W razie rozpoznania tego poważnego powikłania, konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia azacytydyną oraz wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego¹⁴.

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z dużym rozmiarem guza nowotworowego przed rozpoczęciem leczenia są szczególnie narażeni na rozwój zespołu rozpadu guza. W tej grupie konieczne jest wdrożenie ścisłego monitorowania klinicznego oraz odpowiednich środków ostrożności¹⁵.

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę w postaci do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). To potencjalnie śmiertelne powikłanie charakteryzuje się następującymi objawami klinicznymi:

• Niewydolność oddechowa
• Nacieki w płucach
• Gorączka
• Wysypka
• Obrzęk płuc
• Obrzęk obwodowy
• Szybki przyrost masy ciała
• Wysięk do opłucnej
• Wysięk do osierdzia
• Niedociśnienie
• Zaburzenia czynności nerek

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów sugerujących zespół różnicowania, należy rozważyć wdrożenie leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie oraz monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Zaleca się czasowe przerwanie terapii azacytydyną do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ich ponownego pojawienia się po wznowieniu leczenia, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności¹⁶.