Działania niepożądane
Ayupil 25 mg

Działania niepożądane klozapiny

Lek Ayupil, zawierający substancję czynną klozapinę, charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, które w większości przypadków wynikają z jego właściwości farmakologicznych. Znajomość tych działań niepożądanych, ich rozpoznawanie i odpowiednie zarządzanie nimi stanowi kluczowy element bezpieczeństwa terapii u pacjentów stosujących ten lek.¹

Najcięższe działania niepożądane

Wśród najpoważniejszych działań niepożądanych klozapiny należy wymienić agranulocytozę, napady padaczkowe, działania niepożądane sercowo-naczyniowe oraz gorączkę. Te powikłania wymagają szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne zagrożenie życia pacjenta.²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w trakcie terapii klozapiną są: senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.³

Dane z badań klinicznych pokazują, że od 7,1% do 15,6% pacjentów leczonych klozapiną przerywa terapię z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami odstawienia leku są: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.⁴

Szczegółowe omówienie działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

Ze stosowaniem klozapiny wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia, jednak może prowadzić do posocznicy, a nawet zgonu pacjenta. Z uwagi na to zagrożenie, obowiązkowe jest systematyczne monitorowanie liczby leukocytów podczas terapii.⁵

Częstość występowania agranulocytozy różni się w zależności od etapu leczenia, przy czym najwyższe ryzyko występuje w pierwszych 18 tygodniach terapii. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy w okresie 0-11,6 lat wynosi 0,78%, z czego około 70% przypadków pojawia się właśnie w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia.⁶

Zaburzenia metaboliczne

W trakcie leczenia klozapiną obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub zaostrzenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, prowadzącej niekiedy do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej, nawet u pacjentów bez wcześniejszej hiperglikemii w wywiadzie.⁷

Po odstawieniu klozapiny obserwowano normalizację stężenia glukozy u większości pacjentów, przy czym ponowne podanie leku mogło wywołać nawrót zaburzeń. Mimo że u większości pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, hiperglikemia występowała również u osób bez znanych czynników ryzyka.⁸

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy. Klozapina może wywoływać zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać napady miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe.⁹

Ryzyko napadów drgawkowych zwiększa się po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku i ewentualne wdrożenie leczenia przeciwpadaczkowego. Należy unikać stosowania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego.¹⁰

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących Ayupil, którzy byli wcześniej leczeni innymi lekami przeciwpsychotycznymi.¹¹

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W trakcie leczenia, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. Nasilenie niedociśnienia zależy od szybkości zwiększania dawki. Zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, zwłaszcza po nagłym zwiększeniu dawki, co może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zatrzymanie pracy serca lub zatrzymanie oddychania.¹²

U niektórych pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne.¹³

Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowała w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia, natomiast kardiomiopatia występowała głównie w późniejszym okresie terapii. Obserwowano również współwystępowanie eozynofilii z zapaleniem mięśnia sercowego (w około 14% przypadków).¹⁴

Zaburzenia oddechowe

Rzadko zgłaszano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez. Bardzo rzadko obserwowano wysięk opłucnowy oraz upośledzenie drożności nosa.¹⁵

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit. Rzadko leczenie klozapiną może być związane z dysfagią, która może prowadzić do aspiracji pokarmu do dróg oddechowych.¹⁶

Zaburzenia wątroby

Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać.¹⁷

Inne działania niepożądane

Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek związanego z leczeniem klozapiną. Bardzo rzadko obserwowano priapizm. U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.¹⁸

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych klozapiny wraz z częstością ich występowania i krótkim opisem. Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych opiera się na następujących kryteriach: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).¹⁹

Szczególne grupy ryzyka

Na szczególną uwagę zasługują pacjenci z czynnikami ryzyka powikłań kardiologicznych, u których leczenie klozapiną może wymagać dodatkowego nadzoru. W przypadku wystąpienia objawów takich jak utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej i inne objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) należy rozważyć możliwość wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego.²⁰

U pacjentów z padaczką lub innymi schorzeniami neurologicznymi konieczna jest szczególna ostrożność, ze względu na obniżenie progu drgawkowego przez klozapinę.²¹

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia agranulocytozy, żółtaczki, zapalenia mięśnia sercowego lub innych ciężkich działań niepożądanych konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia klozapiną. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych, takich jak napady drgawkowe, może być konieczne zmniejszenie dawki leku i zastosowanie odpowiedniego leczenia przeciwpadaczkowego.²²

W przypadku zaburzeń metabolicznych, takich jak hiperglikemia, wskazane jest monitorowanie parametrów biochemicznych i odpowiednie leczenie tych zaburzeń. Zawsze należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia klozapiną.²³

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁴