Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ayupil

Poniższe informacje dotyczą specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania klozapiny w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (Ayupil). Wiedza ta jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów podczas terapii tym lekiem.¹

Agranulocytoza – poważne powikłanie hematologiczne

Agranulocytoza stanowi jedno z najpoważniejszych powikłań leczenia klozapiną. Częstość jej występowania oraz związana z nią śmiertelność uległy znacznemu zmniejszeniu dzięki regularnemu monitorowaniu parametrów hematologicznych – liczby białych krwinek (WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC).²

Ze względu na to ryzyko, stosowanie leku Ayupil powinno być ograniczone wyłącznie do pacjentów:³

• U których wskazana jest klozapina zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami
• Z prawidłową wyjściową liczbą leukocytów (WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l))
• U których możliwe jest regularne monitorowanie liczby białych krwinek – cotygodniowo przez pierwsze 18 tygodni terapii, a następnie co najmniej co 4 tygodnie w dalszym okresie leczenia⁴

Zasady monitorowania parametrów hematologicznych

Kontrola parametrów hematologicznych powinna być prowadzona przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii klozapiną.⁵ Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest:⁶

• Wykonanie badania krwi
• Zebranie wywiadu
• Przeprowadzenie badania przedmiotowego

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowościami w badaniu przedmiotowym – wymagają oni konsultacji kardiologicznej i wykonania dalszych badań, np. EKG.⁷

Przed włączeniem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta nie występowały wcześniej hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które wymusiły przerwanie leczenia. Recepty nie powinny być wystawiane na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.⁸

Postępowanie przy nieprawidłowych wynikach badań krwi

Schemat postępowania zależy od wartości parametrów hematologicznych:⁹

Pacjenci, u których leczenie Ayupil przerwano z powodu zmniejszenia liczby leukocytów lub neutrofili, nie mogą ponownie przyjmować tego leku.¹⁰

W przypadku dalszego spadku WBC poniżej 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) lub ANC poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l) po odstawieniu leku, leczenie powinien przejąć doświadczony hematolog.¹¹

Edukacja pacjenta w zakresie ryzyka hematologicznego

Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast kontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów infekcji, takich jak:¹²

• Gorączka
• Ból gardła
• Objawy grypopodobne
• Inne objawy mogące wskazywać na neutropenię

W razie wystąpienia tych objawów konieczne jest natychmiastowe wykonanie badania krwi.¹³

Inne zaburzenia hematologiczne związane z leczeniem

Eozynofilia: Jeśli wystąpi eozynofilia z liczbą eozynofili >3000/mm³ (3,0×10⁹/l), zaleca się przerwanie leczenia. Można je wznowić dopiero po spadku liczby eozynofili poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l).¹⁴

Małopłytkowość: W przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l) zaleca się przerwanie leczenia Ayupil.¹⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia Ayupil mogą występować istotne powikłania kardiologiczne:¹⁶

• Niedociśnienie ortostatyczne – czasem z omdleniami
• W rzadkich przypadkach głęboka zapaść, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i/lub oddychania

Ryzyko tych zdarzeń wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin lub innych leków psychotropowych oraz podczas rozpoczynania leczenia i szybkiego zwiększania dawki.¹⁷

Zapalenie mięśnia sercowego i inne powikłania kardiologiczne

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. W niektórych przypadkach powikłanie to kończyło się zgonem.¹⁸

Zgłaszano również przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego oraz kardiomiopatii, wśród nich również przypadki zakończone zgonem.¹⁹

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:²⁰

• Utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku (szczególnie w pierwszych 2 miesiącach leczenia)
• Kołatania serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (nieuzasadnione zmęczenie, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy przypominające zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należy natychmiast przerwać leczenie produktem Ayupil i skierować pacjenta do kardiologa.²¹

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku.²²

U pacjentów z kardiomiopatią związaną z leczeniem klozapiną może wystąpić niedomykalność zastawki dwudzielnej, najczęściej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczna w badaniu echokardiograficznym.²³

Zawał mięśnia sercowego i wydłużenie odstępu QT

Po wprowadzeniu klozapiny do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, w tym przypadki zakończone zgonem, jednak ustalenie związku przyczynowego było trudne ze względu na współistniejące choroby serca i inne możliwe przyczyny.²⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z:²⁵

• Rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• Występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klozapiny z lekami wydłużającymi odstęp QTc.²⁶

Ryzyko chorób naczyniowo-mózgowych i zakrzepowo-zatorowych

W badaniach pacjentów z otępieniem leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano około 3-krotny wzrost ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych populacji pacjentów.²⁷

Klozapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.²⁸

Stosowanie klozapiny może wiązać się z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Należy unikać unieruchomienia pacjentów i przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.²⁹

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia Ayupil, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia drgawek zależnych od dawki. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć dawkę i ewentualnie włączyć leki przeciwpadaczkowe.³⁰

Działanie przeciwcholinergiczne

Ayupil wykazuje działanie przeciwcholinergiczne, które może powodować działania niepożądane w całym organizmie. Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z:³¹

• Rozrostem gruczołu krokowego
• Jaskrą z wąskim kątem przesączania

Przeciwcholinergiczne właściwości leku mogą powodować zaburzenia perystaltyki jelit o różnym nasileniu – od zaparć do niedrożności jelit, kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy, a nawet zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te mogą prowadzić do zgonu.³²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:³³

• Przyjmujących jednocześnie leki powodujące zaparcia (szczególnie o działaniu przeciwcholinergicznym, jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, leki stosowane w chorobie Parkinsona)
• Z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• Po zabiegach chirurgicznych w dolnej części brzucha

Kluczowe jest wczesne rozpoznanie zaparć i wdrożenie skutecznego leczenia.³⁴

Gorączka

Podczas leczenia Ayupil, szczególnie w pierwszych 3 tygodniach, może wystąpić przejściowe podwyższenie temperatury ciała powyżej 38°C. Gorączka ta ma zwykle charakter łagodny i może być związana ze zmianami w liczbie leukocytów.³⁵

Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani w celu wykluczenia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS). Jeśli rozpoznanie NMS zostanie potwierdzone, należy natychmiast przerwać leczenie Ayupil i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.³⁶

Ryzyko upadków

Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą prowadzić do upadków i w konsekwencji do złamań oraz innych urazów.³⁷

U pacjentów ze schorzeniami lub przyjmujących leki mogące nasilać to działanie, należy przeprowadzić ocenę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać ją regularnie podczas długotrwałej terapii.³⁸

Zaburzenia metaboliczne

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupil, związane jest z występowaniem zaburzeń metabolicznych, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. Do zaburzeń tych należą:³⁹

• Hiperglikemia
• Dyslipidemia
• Zwiększenie masy ciała

Hiperglikemia: Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zaburzeń tolerancji glukozy, rozwój cukrzycy lub pogorszenie istniejącej cukrzycy. Mechanizm tego związku nie jest w pełni wyjaśniony.⁴⁰

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez wcześniejszej hiperglikemii, w tym przypadki zakończone zgonem.⁴¹

Zalecenia dotyczące monitorowania glikemii:⁴²

• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą – regularne monitorowanie kontroli glikemii
• Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłość, cukrzyca w rodzinie) – badanie stężenia glukozy na czczo przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie
• Pacjenci z objawami hiperglikemii – badanie stężenia glukozy na czczo

Należy rozważyć przerwanie leczenia klozapiną u pacjentów, u których aktywne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.⁴³

Dyslipidemia: U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym Ayupil, obserwowano niepożądane zmiany w profilu lipidowym. Zaleca się kontrolę stężenia lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowe monitorowanie w trakcie terapii.⁴⁴

Zwiększenie masy ciała: Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupil, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjentów.⁴⁵

Efekty z odbicia i działania po przerwaniu leczenia

Nagłe przerwanie leczenia klozapiną może powodować reakcje z odstawienia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak:⁴⁶

• Obfite pocenie się
• Bóle głowy
• Nudności
• Wymioty
• Biegunka

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z fenyloketonurią: Ayupil w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią.⁴⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Pacjenci ze stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil, jednak wymagają regularnego monitorowania parametrów wątrobowych.⁴⁸

Kontrolę czynności wątroby należy przeprowadzić również u pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy mogące sugerować zaburzenia czynności wątroby, jak:⁴⁹

• Nudności
• Wymioty
• Jadłowstręt

Jeśli wartości prób wątrobowych przekroczą 3-krotnie górną granicę normy lub wystąpi żółtaczka, leczenie Ayupil należy przerwać. Można je wznowić dopiero po normalizacji parametrów wątrobowych, z dalszym ścisłym monitorowaniem czynności wątroby.⁵⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszych dawek.⁵¹

Szczególną ostrożność należy zachować ze względu na możliwość wystąpienia:⁵²

• Niedociśnienia ortostatycznego
• Częstoskurczu, który może się utrzymywać (szczególnie u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego)
• Nasilonych działań przeciwcholinergicznych (zatrzymanie moczu, zaparcia)

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano niewielki wzrost śmiertelności w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Dokładna przyczyna tego zjawiska nie jest znana.⁵³

Należy podkreślić, że Ayupil nie jest zatwierdzony do leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.⁵⁴