Właściwości farmakodynamiczne
Atrox 20 20 mg

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atrox 20, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Efekt farmakodynamiczny

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez dwa główne mechanizmy:

• Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL

³

Oprócz tego atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Jednocześnie prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Dzięki tym mechanizmom atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁴

Skuteczność kliniczna

Zależność odpowiedzi od wielkości dawki

W badaniach klinicznych dotyczących zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza parametry lipidowe w następującym zakresie:

• Stężenie całkowitego cholesterolu: redukcja o 30-46%
• Stężenie LDL-C: redukcja o 41-61%
• Stężenie apolipoproteiny B: redukcja o 34-50%
• Stężenie triglicerydów: redukcja o 14-33%

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.⁵

Efekty te potwierdzono u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁶

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność atorwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej oceniano w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu otwartym z opcjonalną fazą przedłużoną. Z 335 pacjentów włączonych do badania, u 89 zidentyfikowano homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. U tych pacjentów średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C wyniosła około 20% przy zastosowaniu atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę.⁷

Wpływ na miażdżycę

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem standardowym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono u pacjentów z chorobą wieńcową, wykorzystując ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach terapii u 502 pacjentów.⁸

Wyniki wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2,7% (p=0,001) w grupie otrzymującej prawastatynę (n=249), co stanowiło statystycznie znamienną różnicę (p=0,02) na korzyść atorwastatyny.⁹

Ponadto atorwastatyna spowodowała istotne zmniejszenie parametrów lipidowych w porównaniu z prawastatyną:

• Redukcja średniego stężenia LDL-C z 3,89 mmol/l (150 mg/dl) do 2,04 mmol/l (78,9 mg/dl) w grupie atorwastatyny vs. redukcja do 2,85 mmol/l (110 mg/dl) w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Redukcja całkowitego cholesterolu o 34,1% vs. 18,4% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Redukcja stężenia triglicerydów o 20% vs. 6,8% w grupie prawastatyny (p<0,0009)
• Redukcja stężenia apolipoproteiny B o 39,1% vs. 22,0% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zwiększenie stężenia HDL-C o 2,9% vs. 5,6% w grupie prawastatyny (różnica nieistotna statystycznie)

<sup data-drug="Atrox 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p10

W grupie otrzymującej atorwastatynę stwierdzono także zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Atrox 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p11

Należy podkreślić, że powyższe wyniki uzyskano przy dawce 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni określone.¹²

Wpływ na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową

Wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak: płeć męska, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, stosunek TC:HDL-C > 6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>13}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).¹⁴

¹⁵

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁶

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁷

Wpływ na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego

Wpływ atorwastatyny na chorobę sercowo-naczyniową badano również w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). Pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁸

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.¹⁹

²⁰

W badaniu CARDS nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²¹

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Podczas leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w trakcie stosowania placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²²

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²³

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i jednocześnie do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁴

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), podczas gdy w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).²⁵

Podobnie stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), przy jednoczesnym obniżeniu ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).²⁶

Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Właściwości farmakodynamiczne, farmakokinetyczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l oceniano w 8-tygodniowym, otwartym badaniu. Włączono do niego 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

²⁸

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atrox 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 29

Już w 2. tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwojoną. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³⁰

W drugim otwartym badaniu obejmującym jedną grupę pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat).³¹

Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.<sup data-drug="Atrox 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 32

Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (±1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równało się 233 (±48) mg/dl. Wyniki badania potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres 3 lat. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.³³

Przeprowadzono również randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo z następującą po nim otwartą fazą obserwacji, w którym wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³⁴

Dawkowanie atorwastatyny rozpoczynano od 10 mg raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie zwiększano do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>35}

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atrox 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p36

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata, w których zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 36%.³⁷

Należy zaznaczyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.³⁸