Właściwości farmakodynamiczne leku atorwastatyna

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), kluczowego enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przemianę HMG-CoA do mewalonianu – prekursora steroli, w tym cholesterolu.^{1}

Mechanizm działania

Mechanizm farmakodynamiczny atorwastatyny opiera się na zahamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. W fizjologicznych warunkach triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane przez osocze do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL.^{2}

Hamowanie reduktazy HMG-CoA przez atorwastatynę powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w surowicy. Dodatkowo, obniżenie stężenia cholesterolu w hepatocytach skutkuje zwiększeniem ekspresji receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL. Atorwastatyna zmniejsza również wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL w krążeniu. Efektem działania leku jest nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL oraz korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.^{3}

Skuteczność kliniczna – zależność od dawki

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano znaczącą skuteczność atorwastatyny w redukcji parametrów lipidowych. Lek zmniejsza stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 30-46%
• cholesterolu LDL (LDL-C) o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje zmienne nasilenie zwiększenia stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.^{4}

Powyższe efekty terapeutyczne obserwowano zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i u pacjentów z innymi postaciami hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.^{5}

Istotnym aspektem klinicznym jest udowodniony związek między obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C oraz apolipoproteiny B a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.^{6}

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Atorwastatyna wykazuje skuteczność także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące. W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów zaobserwowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20%. Maksymalna dawka atorwastatyny stosowana w badaniu wynosiła 80 mg/dobę.^{7}

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Intensywne leczenie hipolipemizujące atorwastatyną w dawce 80 mg wpływa korzystnie na rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych. W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ atorwastatyny (80 mg) w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną (40 mg) na miażdżycę tętnic wieńcowych przy użyciu ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 502 pacjentów, u których wykonano IVUS na początku i po 18 miesiącach leczenia.^{8}

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła zaledwie 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny, podczas gdy w grupie prawastatyny (n=249) odnotowano progresję o 2,7% (p=0,001). Porównanie skuteczności obu leków wykazało statystycznie znamienną różnicę na korzyść atorwastatyny (p=0,02).^{9}

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.^{10}

Profil zmian parametrów lipidowych w badaniu REVERSAL przedstawiał się następująco:

Warto podkreślić, że przedstawione wyniki uzyskano stosując wysoką dawkę 80 mg atorwastatyny i nie można ich automatycznie ekstrapolować na mniejsze dawki leku. Badanie wykazało porównywalność profili bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny i prawastatyny.<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p{11}

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Wpływ atorwastatyny na ostry zespół wieńcowy oceniano w badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu uczestniczyło 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilną dławicą piersiową), przydzielonych losowo do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=1538) lub placebo (n=1548). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.^{12}

Badanie wykazało, że atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, obejmującego:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Stosowanie atorwastatyny w porównaniu z placebo skutkowało redukcją ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 16% (p=0,048). Do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej. Ogólna częstość występowania zdarzeń była porównywalna w obu grupach (placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).^{13}

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.^{14}

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego i leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).^{15}

Wszyscy pacjenci włączeni do badania ASCOT-LLA mieli przynajmniej 3 spośród następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

• płeć męska
• wiek ≥55 lat
• palenie tytoniu
• cukrzyca
• dodatni wywiad choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia
• stosunek TC:HDL-C >6
• choroba naczyń obwodowych
• przerost lewej komory
• przebyty incydent mózgowo-naczyniowy
• swoiste zmiany w EKG
• białkomocz lub albuminuria

Warto zaznaczyć, że nie wszyscy pacjenci zakwalifikowani do badania byli obarczeni wysokim ryzykiem pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego. Uczestnicy otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).”>{16}}