Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Atoris (atorwastatyna) obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny z uwzględnieniem szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Istotną cechą wchłaniania jest jego zależność od wielkości dawki – stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki podanej atorwastatyny. W porównaniu z roztworem doustnym, biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99%. Natomiast całkowita biodostępność substancji czynnej kształtuje się na poziomie około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z procesów eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia ogólnego oraz z intensywnego metabolizmu wątrobowego zachodzącego w mechanizmie pierwszego przejścia.²

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 381 litrów, co świadczy o rozległej dystrybucji leku w tkankach. Istotną cechą jest wysokie powinowactwo do białek osocza – atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥98%.³

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest biotransformacja przy udziale izoenzymu cytochromu P-450 3A4. W wyniku tego procesu powstają orto- i para-hydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Warto podkreślić, że metabolity atorwastatyny, szczególnie orto- i parahydroksylowe, wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA na poziomie porównywalnym z substancją macierzystą. Badania potwierdzają, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obserwowanej we krwi krążącej pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów.⁴

Z punktu widzenia farmakokinetyki, istotne znaczenie mają także transportery błonowe biorące udział w przemieszczaniu atorwastatyny i jej metabolitów. Atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) oraz 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny podlegają transportowi przez OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna jest identyfikowana jako substrat pomp effluksowych, takich jak P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP), co może mieć wpływ na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy leku.⁵

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w innych tkankach. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią, przy czym nie obserwuje się istotnej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej leku. Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Warto jednak zauważyć, że okres półtrwania działania hamującego na reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów atorwastatyny w krążeniu.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku odnotowuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo to efekt terapeutyczny, wyrażony jako działanie zmniejszające stężenie lipidów, jest porównywalny w obu grupach wiekowych.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci i młodzieży oceniono w 8-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanych podzielono na dwie grupy w zależności od stadium dojrzewania według skali Tannera: stadium 1 (N=15) oraz stadium ≥2 (N=24). Pacjentom podawano atorwastatynę w dawce 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę. W analizie farmakokinetycznej wykazano, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na klirens atorwastatyny. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zaobserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego w całym zakresie dawek atorwastatyny i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁸

Różnice związane z płcią

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wykazują różnice w zależności od płci. U kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic we wpływie leku na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Nie obserwuje się również wpływu na skuteczność działania leku na gospodarkę lipidową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. U tych pacjentów Cmax jest około 16 razy wyższe, a AUC około 11 razy wyższe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹¹

Polimorfizm genetyczny SLCO1B1

Transportery OATP1B1 odgrywają istotną rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego transporter OATP1B1) występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy. Wykazano, że polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.¹²