Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania eksemestanu

Dane przedkliniczne dotyczące eksemestanu obejmują wyniki badań toksykologicznych, mutagenności, toksycznego wpływu na reprodukcję oraz rakotwórczości. Przedstawione poniżej informacje stanowią istotną część oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej u pacjentów.¹

Badania toksykologiczne

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek eksemestanu przeprowadzonych na szczurach i psach, zaobserwowane efekty dotyczyły głównie narządów rozrodczych. Działania te można przypisać przede wszystkim farmakologicznemu mechanizmowi działania eksemestanu jako inhibitora aromatazy.² Dodatkowo zaobserwowano działania toksyczne dotyczące wątroby, nerek oraz ośrodkowego układu nerwowego, jednak wyłącznie w przypadku stosowania dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi. Te obserwacje wskazują na niewielkie znaczenie kliniczne tych efektów podczas stosowania eksemestanu u pacjentów.³

Badania mutagenności

Eksemestan został poddany kompleksowej ocenie potencjalnego działania genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo. W badaniach in vitro nie wykazano działania genotoksycznego w teście Amesa przeprowadzonym na bakteriach, na komórkach V79 chińskich chomików oraz na hepatocytach szczurów.⁴ Podobnie, w teście jąderkowym u myszy in vivo, nie zaobserwowano działania genotoksycznego. Należy jednak zaznaczyć, że eksemestan wykazał działanie klastogenne w teście na limfocytach in vitro, jednak efekt ten nie został potwierdzony w dwóch niezależnych badaniach in vivo.⁵ Kompleksowa ocena wyników wskazuje na brak istotnego potencjału mutagennego eksemestanu, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku w tym aspekcie.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że eksemestan podawany w dawce odpowiadającej dawce terapeutycznej stosowanej u ludzi (25 mg/dobę) wykazywał działanie embriotoksyczne u szczurów i królików.⁶ Pomimo obserwowanej embriotoksyczności, w przeprowadzonych badaniach nie znaleziono dowodów wskazujących na działanie teratogenne eksemestanu, co oznacza, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych gatunków zwierząt.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze eksemestanu. W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów, które można byłoby przypisać stosowaniu eksemestanu.⁸ W przypadku samców szczurów badanie zostało zakończone wcześniej – po 92 tygodniach, z powodu wczesnych zgonów zwierząt spowodowanych przewlekłą nefropatią.⁹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby zarówno u samic, jak i samców, które otrzymywały średnie i duże dawki eksemestanu (150 i 450 mg/kg masy ciała/dobę).¹⁰ Efekt ten najprawdopodobniej związany był z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych, co jest zjawiskiem specyficznym dla myszy i nie zostało zaobserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.¹¹

Dodatkowo, po zastosowaniu dużych dawek eksemestanu (450 mg/kg masy ciała/dobę) u samców myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka nerki.¹² Ta zmiana jest uznawana za zależną zarówno od płci, jak i gatunku, a ponadto wystąpiła po dawce stanowiącej 63-krotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.¹³

Na podstawie kompleksowej analizy wyników badań rakotwórczości stwierdzono, że żadne z zaobserwowanych działań nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania eksemestanu u pacjentów.¹⁴