Właściwości farmakokinetyczne eksemestanu

Analiza właściwości farmakokinetycznych leku Astexana (eksemestan) w dawce 25 mg w postaci tabletek powlekanych obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji aktywnej, a także jej zachowanie w organizmie w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Eksemestan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki, choć całkowita dostępność biologiczna u ludzi pozostaje nieznana. Prawdopodobnie jest ona ograniczona przez silny efekt pierwszego przejścia. Badania na zwierzętach (szczury i psy) wykazały, że bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%.²

Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg eksemestanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest obecność pokarmu – podanie eksemestanu wraz z pokarmem zwiększa jego dostępność biologiczną o 40%.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, jest bardzo duża i wynosi około 20 000 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku. Kinetyka dystrybucji eksemestanu ma przebieg liniowy, a okres półtrwania wynosi 24 godziny.⁴

Eksemestan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90% leku występuje w postaci związanej, a stopień wiązania nie zależy od stężenia. Charakterystyczną cechą eksemestanu i jego metabolitów jest brak wiązania z czerwonymi krwinkami. Przy wielokrotnym podawaniu lek nie wykazuje tendencji do niekontrolowanej kumulacji w organizmie.⁵

Metabolizm i wydalanie

Metabolizm eksemestanu przebiega dwoma głównymi szlakami:

• utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 przy udziale izoenzymu CYP3A4
• redukcja grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę

Po tych przemianach następuje proces sprzęgania metabolitów.⁶

Klirens eksemestanu (bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym) wynosi 500 l/h. Powstałe metabolity charakteryzują się brakiem aktywności lub znacznie słabszym hamowaniem aromatazy w porównaniu ze związkiem macierzystym.⁷

Wydalanie eksemestanu w postaci niezmienionej z moczem stanowi zaledwie 1% podanej dawki. W badaniach z zastosowaniem eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C wykazano, że w ciągu tygodnia po podaniu równe ilości (po 40%) substancji znakowanej zostały wydalone z organizmu z moczem i kałem.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan a wiekiem pacjentek. Oznacza to, że wiek nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania leku.⁹

Pacjentki z niewydolnością nerek

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest dwukrotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników. Mimo zwiększonej ekspozycji, profil bezpieczeństwa eksemestanu nie wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek.¹⁰

Pacjentki z niewydolnością wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa w porównaniu do zdrowych ochotniczek. Podobnie jak w przypadku niewydolności nerek, pomimo zwiększonej ekspozycji, profil bezpieczeństwa eksemestanu nie wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby.¹¹