Właściwości farmakodynamiczne leku Astexana (eksemestan)

Astexana zawiera substancję czynną eksemestan w dawce 25 mg, należącą do grupy farmakoterapeutycznej steroidowych inhibitorów aromatazy, leków przeciwnowotworowych (kod ATC: L02BG06). Charakteryzuje się ona specyficznym mechanizmem działania i unikalnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jej zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej.¹

Mechanizm działania eksemestanu

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, który wykazuje strukturalne podobieństwo do naturalnie występującego androstendionu. Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie enzymu aromatazy, odpowiedzialnego za konwersję androgenów do estrogenów w tkankach obwodowych u kobiet po menopauzie. Zmniejszenie stężenia estrogenów poprzez tę blokadę stanowi skuteczną i wybiórczą metodę leczenia hormonozależnego raka piersi.²

Badania farmakodynamiczne wykazały, że eksemestan już w dawce 5 mg istotnie obniża stężenie estrogenów w surowicy krwi. Maksymalna supresja (powyżej 90%) występuje po zastosowaniu dawek 10-25 mg. U kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę, całkowita aromatyzacja ulega zmniejszeniu o około 98%, co potwierdza wysoką skuteczność leku. ^{90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.”>3}

Selektywność działania i wpływ na układ hormonalny

Eksemestan charakteryzuje się wysoką selektywnością działania. Lek nie wykazuje aktywności estrogennej ani progestagennej, co jest istotne w kontekście leczenia nowotworów hormonozależnych. Przy podawaniu dużych dawek obserwowano jedynie niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu.⁴

Badania kliniczne z wielokrotnym podawaniem eksemestanu nie wykazały wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym hamowaniu aromatazy bez wpływu na inne enzymy uczestniczące w procesie steroidogenezy. W związku z tym, podczas terapii eksemestanem nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.⁵

Po zastosowaniu eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy, co stanowi typowe działanie dla inhibitorów aromatazy. Efekt ten wynika prawdopodobnie z mechanizmu sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, gdzie zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.⁶

Skuteczność kliniczna eksemestanu

Skuteczność w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność eksemestanu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi było wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą. Obejmowało ono 4724 pacjentki po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po 2-3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.⁷

Pacjentki otrzymywały w sposób randomizowany eksemestan (25 mg/dobę) lub tamoksyfen (20 lub 30 mg/dobę) przez kolejne 2-3 lata, aby łączny czas hormonoterapii wynosił 5 lat. Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i 52-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji uzyskano istotne wyniki:⁸

• Sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2-3 latach leczenia tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do kontynuacji leczenia tamoksyfenem
• Analiza wykazała, że stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015)
• Korzystny wpływ eksemestanu na DFS był widoczny niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych oraz wcześniejszej chemioterapii⁹

Eksemestan istotnie zmniejszał również ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158), co stanowi ważną korzyść kliniczną.¹⁰

W zakresie przeżywalności ogólnej zaobserwowano poprawę w grupie eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do grupy tamoksyfenu (262 zgony) przy współczynniku ryzyka 0,85 (p = 0,07362), co oznacza zmniejszenie ryzyka zgonu o 15%. Po skorygowaniu o niespecyficzne czynniki prognostyczne (stan receptorów estrogenowych, stan węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie HTZ i bisfosfonianów) uzyskano statystycznie istotne obniżenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka 0,77; p = 0,0069).¹¹

Podstawowe wyniki skuteczności eksemestanu w leczeniu uzupełniającym

*test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych¹²

W dodatkowej analizie pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych i pacjentek, u których obecność nie została poznana, nieskorygowany współczynnik ryzyka przeżywalności ogólnej wyniósł 0,83 (p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znaczące obniżenie ryzyka zgonu o 17%.¹³

Wpływ na układ kostny

W badaniu oceniającym wpływ eksemestanu na stan kośćca wykazano, że u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu występuje umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W głównym badaniu po 30 miesiącach leczenia zaobserwowano większą częstość złamań kości w grupie pacjentek stosujących eksemestan w porównaniu do pacjentek leczonych tamoksifenem (odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038).¹⁴

Wpływ na błonę śluzową macicy

Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania oceniającej wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy wskazały na zmniejszenie jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, podczas gdy w grupie tamoksyfenu nie zaobserwowano istotnych zmian. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (poniżej 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.<sup data-drug="Astexana" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, bez istotnych zmian w grupie leczonej tamoksifenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (15

Skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka piersi

W recenzowanym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg przynosił istotne korzyści kliniczne w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Eksemestan statystycznie istotnie wydłużał:¹⁶

• Okres przeżycia
• Czas do wystąpienia progresji choroby (Time to Progression, TTP)
• Czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (Time to Treatment Failure, TTF)

Korzyści te obserwowano u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji w trakcie lub po leczeniu tamoksyfenem stosowanym jako terapia uzupełniająca lub jako leczenie pierwszego rzutu w chorobie zaawansowanej.¹⁷