Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Aurovitas

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania arypiprazolu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne zaobserwowano jedynie w sytuacjach, gdy dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne wartości stosowane u ludzi, co sugeruje, że takie efekty są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej. Działania toksyczne obejmowały przede wszystkim wpływ na nadnercza u szczurów oraz kamicę żółciową u małp.²

Wpływ na nadnercza

U szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg do 60 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, objawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Ekspozycja u zwierząt mierzona za pomocą średniej wartości pola pod krzywą AUC w stanie stacjonarnym była 3-10 razy większa od wartości występującej u ludzi przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Działanie rakotwórcze

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja mierzona wartością AUC w stanie stacjonarnym była 10 razy większa niż wartość u ludzi przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po zastosowaniu zalecanej dawki.⁴

Wpływ na układ żółciowy

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg do 125 mg/kg mc. na dobę stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja mierzona średnią wartością AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy większa po przeliczeniu na mg/m² pc.⁵

Istotną obserwacją jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro, co wskazuje na niewielkie ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej u ludzi.⁶

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Badania nie wykazały dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój u młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku pod tym względem.⁸

Wpływ na rozród i płodność

W badaniach wpływu na reprodukcję nie wykazano, aby arypiprazol zaburzał płodność. Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:⁹

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości pola pod krzywą AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy większą niż wartość AUC występująca w stanie stacjonarnym po podaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój, co wskazuje na powiązanie toksyczności matczynej z efektami rozwojowymi.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Wszystkie istotne działania toksyczne związane ze stosowaniem arypiprazolu występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję osiąganą u ludzi przy dawkach terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych wskazuje na dobry margines bezpieczeństwa stosowania leku Aripiprazole Aurovitas w praktyce klinicznej, przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.¹¹