Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, sklasyfikowanej pod kodem ATC: N05AX12. Charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym, który wyróżnia go spośród innych leków przeciwpsychotycznych.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze skojarzonego działania na receptory neuroprzekaźników. Lek wykazuje częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 oraz serotoninowych 5HT1A, a jednocześnie antagonistyczne działanie wobec receptorów serotoninowych 5HT2A.²

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono, że arypiprazol wykazuje właściwości antagonistyczne w modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.³

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1A i 5HT2A⁴
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1⁵
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁶
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych⁷

Ta złożona interakcja z różnymi receptorami, szczególnie z podtypami receptorów dopaminowych i serotoninowych, pozwala wyjaśnić szerokie spektrum właściwości klinicznych arypiprazolu.⁸

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że podawanie arypiprazolu w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie u osób zdrowych powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) z kontrolą placebo z udziałem 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁰

W badaniu długoterminowym wykazano, że arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na lek przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol: 77%, haloperydol: 73%). Badanie ukończyła jednak istotnie większa liczba pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%).¹¹

Dodatkowo, wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne parametry skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹²

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol znacząco zmniejszał częstość nawrotów (34% w grupie arypiprazolu i 57% w grupie placebo).¹³

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała.¹⁴ W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zwiększenie masy ciała o >7% w stosunku do wartości początkowej obserwowano u istotnie mniejszego odsetka pacjentów leczonych arypiprazolem (13%) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33%).^{7% wobec pomiaru początkowego (tzn. zwiększenie masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (n = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).”>15}

Analiza zbiorcza wyników dotyczących stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i cholesterolu frakcji LDL.¹⁶

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężeń prolaktyny została przeprowadzona we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością w grupie otrzymującej placebo (0,2%). Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 42 dni, a mediana czasu jej trwania – 34 dni.¹⁷

Ponadto, częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a mediana czasu jej trwania – 194 dni.¹⁸

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Arypiprazol był oceniany w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo ze zmienną dawką u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym – arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych w porównaniu z placebo¹⁹
• Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi i bez nich, a także pacjentów z szybką zmianą fazy i bez szybkiej zmiany fazy²⁰
• Badanie 3-tygodniowe kontrolowane placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii nie wykazało większej skuteczności arypiprazolu niż placebo²¹
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo i substancjami czynnymi u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym – arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a skuteczność w 12. tygodniu była porównywalna z litem lub haloperydolem²²
• W 12. tygodniu badania arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol²³

Skuteczność w terapii skojarzonej

Skuteczność arypiprazolu jako leku dodanego do terapii stabilizatorami nastroju została potwierdzona w badaniu klinicznym. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu skuteczniej zapobiegało objawom maniakalnym niż stosowanie samego litu lub walproinianu.²⁴

Badania długoterminowe – zapobieganie nawrotom

W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, które przedłużono do 74 tygodni, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas stosowania arypiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.²⁵

Istotne wyniki dotyczące skuteczności długoterminowej uzyskano również w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik w skali YMRS i MADRS ≤12) w okresie stosowania arypiprazolu (w dawce 10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni. Dodatkowe stosowanie arypiprazolu wykazało przewagę nad placebo w następujących aspektach:

• Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) – zmniejszenie ryzyka o 46%²⁶
• Zapobieganie nawrotom manii – zmniejszenie ryzyka o 65% (współczynnik ryzyka 0,35)²⁷
• Brak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji²⁸

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę wobec placebo w ocenie drugorzędowego punktu końcowego – skala ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) nasilenia choroby (mania).²⁹

Analiza podgrup dotycząca skuteczności leczenia skojarzonego wykazała, że najlepsze wyniki w zapobieganiu nawrotom zaburzeń nastroju uzyskano przy skojarzeniu arypiprazolu z litem (16%) lub walproinianem (18%), przy czym najwyższy odsetek nawrotów zaobserwowano w grupie placebo + lit (45%).³⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo z udziałem 302 nastolatków (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.³¹

Długoterminowa analiza podgrupy nastolatków w wieku 15-17 lat (74% całkowitej populacji) wykazała utrzymywanie się skuteczności w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.³²

Badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, trwające 60-89 tygodni, przeprowadzone z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n = 146; w wieku 13-17 lat) wykazało statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą arypiprazolu (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji badanej wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).³³

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że w grupie pacjentów w wieku 15-17 lat (n = 69 arypiprazol, n = 36 placebo) współczynnik ryzyka wynosił 0,454, a 95% przedział ufności od 0,242 do 0,879, co pozwalało wyciągnąć wnioski o skuteczności leczenia. Natomiast w młodszej grupie wiekowej (13-14 lat), ze względu na mniejszą liczebność (arypiprazol n = 29, placebo n = 12) i szerszy przedział ufności (od 0,151 do 1,628), nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków o skuteczności.³⁴

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo z udziałem 296 uczestników w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wyjściowy wynik ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS).³⁵

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 osób miało współistniejące rozpoznanie ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).³⁶

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do zmiany wyniku całkowitego w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu badania. W dodatkowych analizach wykazano, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy względem placebo.³⁷

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących podczas leczenia pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg należały:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)³⁸
• Senność (27,3%)³⁹
• Ból głowy (23,2%)⁴⁰
• Nudności (14,1%)⁴¹

Średnie zwiększenie masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosiło 2,9 kg w grupie otrzymującej arypiprazol, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.⁴²

Skuteczność w drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi

Arypiprazol oceniano w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u pacjentów w wieku 6-17 lat w następujących badaniach:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo:
  • jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę)⁴³
  • jedno ze stałą dawką (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę)⁴⁴
• Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte⁴⁵

W badaniach tych dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, następnie po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a później co tydzień zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej.⁴⁶

Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.⁴⁷ Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało jednoznacznie ustalone.⁴⁸

Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny.⁴⁹ Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.⁵⁰

W zbiorczej analizie danych z badań, częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła 58,7% (27/46) u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% (258/298) u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem.<sup data-drug="Aripiprazole Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/mL) i u chłopców (51 W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.⁵²

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni.⁵³

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo, natomiast współczynnik ryzyka nawrotu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.⁵⁴

Średnie zwiększenie masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) przy stosowaniu arypiprazolu wynosiło 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalsze średnie zwiększenie o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo.⁵⁵

Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z czego u 6,5% występowały drgawki.⁵⁶

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z kontrolą placebo z podwójnie ślepą próbą u 143 pacjentów (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w wieku 7-17 lat, w schemacie leczenia ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę), z dawką początkową 2 mg.⁵⁷ Pacjenci uzyskiwali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS).⁵⁸

   Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia, która wynosiła:

   • 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)⁵⁹
   • 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)⁶⁰
   • 7,09 w grupie otrzymującej placebo⁶¹
2. 10-tygodniowe randomizowane badanie z kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w Korei Południowej u 61 pacjentów (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) w wieku 6-18 lat, z zastosowaniem zmiennych dawek arypiprazolu od 2 mg do 20 mg na dobę i dawki początkowej 2 mg.⁶² Pacjenci uzyskali na początku badania średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS.⁶³ Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.⁶⁴

W obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, ze względu na wielkość efektu terapeutycznego w porównaniu do istotnego wpływu placebo oraz niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje też danych z badań długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁶⁵

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁶⁶