Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna produktu leczniczego Aripilek, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Preparat dostępny jest w postaci tabletek w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg oraz 30 mg. Profil farmakodynamiczny arypiprazolu wykazuje szereg złożonych oddziaływań na układy neuroprzekaźnikowe w ośrodkowym układzie nerwowym, co odpowiada za jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Mechanizm działania arypiprazolu opiera się na wyjątkowym profilu oddziaływania na receptory neuroprzekaźników. Skuteczność terapeutyczna w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze skojarzonego działania na kilku poziomach receptorowych:
• Działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D₂ i serotoninowych 5-HT_1A
• Działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5-HT_2A²

Dzięki badaniom na modelach zwierzęcych potwierdzono te właściwości farmakodynamiczne – wykazano antagonistyczne działanie arypiprazolu na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Takie zrównoważone oddziaływanie umożliwia stabilizację przekaźnictwa dopaminergicznego, co jest istotnym elementem mechanizmu przeciwpsychotycznego.³

Profil powinowactwa receptorowego

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych podtypów receptorów:

• Silne powinowactwo do:
  • Receptorów dopaminowych D₂ i D₃
  • Receptorów serotoninowych 5-HT_1A i 5-HT_2A
• Umiarkowane powinowactwo do:
  • Receptorów dopaminowych D₄
  • Receptorów serotoninowych 5-HT_2C i 5-HT₇
  • Receptorów adrenergicznych alfa-1
  • Receptorów histaminowych H₁
  • Miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny

Co ważne, arypiprazol nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, co przekłada się na korzystny profil działań niepożądanych, szczególnie w zakresie efektów cholinolitycznych.⁴

Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych tłumaczą dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu, takie jak niski potencjał wywoływania sedacji (umiarkowane powinowactwo do receptorów H₁) oraz ograniczony wpływ na układ sercowo-naczyniowy (umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-1).⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany zdrowym ochotnikom raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C, ligandu receptora D₂/D₃, w jądrze ogoniastym i skorupie. Wskazuje to na efektywne wiązanie leku z docelowymi receptorami dopaminowymi w dawkach terapeutycznych.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania arypiprazolu

Skuteczność w populacji dorosłych pacjentów

Schizofrenia – skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających od 4 do 6 tygodni) z zastosowaniem grupy kontrolnej placebo. W badaniach uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁷

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu długoterminowej poprawy klinicznej. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Co istotne, znacząco więcej pacjentów ukończyło badanie w grupie arypiprazolu (43%) niż w grupie haloperydolu (30%). Dodatkowo, wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe, w tym w skali PANSS i MADRS, wskazują na znaczącą przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W kolejnym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol znacząco redukował częstość nawrotów choroby (34% w grupie arypiprazolu wobec 57% w grupie placebo), co potwierdza jego skuteczność w zapobieganiu nawrotom.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność w monoterapii – w dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały szeroką grupę pacjentów, zarówno z objawami psychotycznymi jak i bez nich, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy i bez szybkiej zmiany fazy.¹⁰

W badaniu z zastosowaniem stałej dawki arypiprazolu w monoterapii (3-tygodniowym), lek nie wykazał przewagi nad placebo, co może wynikać z ograniczeń metodologicznych badania.¹¹

Skuteczność w leczeniu długoterminowym – dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz inne substancje czynne wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu terapii arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u podobnego odsetka pacjentów co lit lub haloperydol.¹²

Terapia skojarzona – w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż monoterapia litem lub walproinianem.¹³

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu przed randomizacją, lek ten skuteczniej niż placebo zapobiegał nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zakresie zapobiegania nawrotom objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁴

W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (w skalach Y-MRS i MADRS ≤ 12) w trakcie terapii skojarzonej arypiprazolem (10-30 mg na dobę) z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała znaczącą przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). W zakresie zapobiegania nawrotom manii arypiprazol zmniejszał ryzyko aż o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie wykazano przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁵

W tym samym badaniu wykazano skuteczność terapii skojarzonej w ocenach ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotyczących nasilenia choroby (mania). Pacjenci byli przydzielani do monoterapii litem lub walproinianem, a następnie stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni za pomocą skojarzenia arypiprazolu z wcześniej stosowanym stabilizatorem nastroju. W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Odsetki nawrotów jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w grupach leczonych wynosiły: 16% dla arypiprazol + lit; 18% dla arypiprazol + walproinian; 45% dla placebo + lit; 19% dla placebo + walproinian.¹⁶

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w zakresie parametrów metabolicznych

Wpływ na masę ciała – wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, u pacjentów ze schizofrenią wykazano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Przyrost masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej (tj. o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ok. 80,5 kg) zaobserwowano u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem, w porównaniu z 33% w grupie otrzymującej olanzapinę.¹⁷

Wpływ na parametry lipidowe – w zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów z badań klinicznych kontrolowanych placebo, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian w zakresie następujących parametrów:

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu frakcji HDL
• Cholesterolu frakcji LDL

Stanowi to ważny aspekt bezpieczeństwa metabolicznego, szczególnie w długotrwałej terapii przeciwpsychotycznej.¹⁸

Wpływ na stężenie prolaktyny – klinicznie istotnym aspektem bezpieczeństwa arypiprazolu jest jego neutralny wpływ na stężenie prolaktyny. W kompleksowej ocenie przeprowadzonej podczas wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem wszystkich dawek leku (n = 28 242) zaobserwowano, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol:

• Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii: 42 dni
• Mediana czasu trwania hiperprolaktynemii: 34 dni

¹⁹

Co interesujące, u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem odnotowano zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy (w porównaniu do 0,02% w grupie placebo). W tych przypadkach:

• Mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii: 30 dni
• Mediana czasu trwania hipoprolaktynemii: 194 dni

Ten efekt może wynikać z częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych, co powoduje normalizację stężenia prolaktyny, a nie pełne jej zahamowanie, jak ma to miejsce w przypadku klasycznych neuroleptyków.²⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych. Analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (74% całkowitej populacji) w ramach badania przedłużonego do 26 tygodni metodą otwartej próby wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego.²¹

Przeprowadzono również długoterminowe badanie trwające 60-89 tygodni z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat). Wykazano w nim statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²²

Analizy w podgrupach wykazały:

• U uczestników w wieku 13-14 lat współczynnik ryzyka wynosił 0,495
• U uczestników w wieku 15-17 lat współczynnik ryzyka wynosił 0,454

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na mniejszą liczebność w młodszej grupie wiekowej (arypiprazol, n=29; placebo, n=12), ocena skuteczności była mniej precyzyjna (95% CI: 0,151-1,628). W starszej grupie wiekowej (arypiprazol, n=69; placebo, n=36) uzyskano bardziej wiarygodne wyniki (95% CI: 0,242-0,879), co pozwoliło na jednoznaczne potwierdzenie skuteczności arypiprazolu.²³

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi (z objawami psychotycznymi lub bez nich) i wyjściowo mieli wynik ≥20 w skali manii Y-MRS.²⁴

Wśród zakwalifikowanych do badania pacjentów, 139 (47%) miało dodatkowo zdiagnozowany zespół ADHD, co umożliwiło ocenę skuteczności również w tej istotnej klinicznie subpopulacji.²⁵

Wyniki wykazały przewagę arypiprazolu nad placebo w redukcji objawów maniakalnych mierzonych jako zmiana wyniku w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu leczenia. W analizie post-hoc stwierdzono, że przewaga arypiprazolu była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez tego zespołu, u których nie zaobserwowano istotnej różnicy w porównaniu z placebo.²⁶

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w tej grupie pacjentów charakteryzował się następującymi najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie otrzymującej dawkę 30 mg:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów przyjmujących placebo.²⁷

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat oceniono w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym:

• Pierwsze badanie: zastosowano zmienny schemat dawkowania (2-15 mg/dobę)
• Drugie badanie: zastosowano stałe dawki (5, 10 lub 15 mg/dobę)

²⁸

W obu badaniach protokół zakładał stopniowe zwiększanie dawki: rozpoczynano od 2 mg na dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg na dobę, a następnie co tydzień o kolejne 5 mg aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% uczestników badania stanowiły dzieci poniżej 13 roku życia.²⁹

Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę arypiprazolu nad placebo w podskali drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ABC Irritability subscale). Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone, a czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.³⁰

W zakresie profilu bezpieczeństwa w tej populacji odnotowano:

• Wpływ na stężenie prolaktyny – w zbiorczych danych z badań stwierdzono niskie stężenie prolaktyny u 58,7% dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem
• Wpływ na masę ciała – w badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu

³¹

Przeprowadzono także długoterminowe badanie leczenia podtrzymującego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (dawki 2-15 mg na dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynnik ryzyka nawrotu w 16. tygodniu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, co wskazuje na mniejsze ryzyko nawrotu u pacjentów leczonych arypiprazolem, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.³²

W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) średni przyrost masy ciała w grupie otrzymującej arypiprazol wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe raportowano u 17% pacjentów w fazie stabilizacji, z czego drgawki stanowiły 6,5%.³³

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:

Badanie pierwsze – przeprowadzone w schemacie ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg), trwające 8 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie objęło 99 pacjentów w grupie arypiprazolu i 44 w grupie placebo, w wieku 7-17 lat, ze średnim wyjściowym wynikiem 30 punktów w łącznej skali tików TTS-YGTSS. Zaobserwowano następującą poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu:

• Grupa otrzymująca małą dawkę (5 mg lub 10 mg): poprawa o 13,35 punktów
• Grupa otrzymująca dużą dawkę (10 mg lub 20 mg): poprawa o 16,94 punktów
• Grupa placebo: poprawa o 7,09 punktów

³⁴

Badanie drugie – przeprowadzone w Korei Południowej, z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg do 20 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg), trwające 10 tygodni. Badanie objęło 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 w grupie placebo, w wieku 6-18 lat, ze średnim wyjściowym wynikiem 29 punktów w skali TTS-YGTSS. Grupa otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę o 14,97 punktów, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.³⁵

Pomimo zaobserwowanej przewagi arypiprazolu nad placebo w obu badaniach, należy podkreślić, że kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało jednoznacznie określone. Znaczenie różnicy efektu terapeutycznego należy rozpatrywać w kontekście dużego efektu placebo oraz niejasnych korzyści w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Dodatkowo brakuje długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w leczeniu tego złożonego zaburzenia.³⁶